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研究背景:肝硬化是临床上各种慢性肝病发展的晚期阶段。临床上,肝硬化失代偿期以肝功能减退和门静脉高压为两大主要表现,其中包括食管和胃底静脉曲张、腹水、脾大及脾功能亢进等。肝硬化门脉高压所致的食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见的并发症,静脉曲张再出血的发生与病死率密切相关,对其治疗和防治是世界范围内关注的焦点和难点。2015年国际Baveno VI共识及国内的肝硬化门静脉高压症食管、胃静脉曲张破裂出血诊治专家共识均对肝硬化食管胃底静脉曲张的预防及出血的治疗做出了指导,但其并发脾大和脾功能亢进的治疗却并未提及。研究表明52%以上的肝硬化患者合并脾大,13%的肝硬化患者可疑合并脾大,晚期患者脾大和门静脉高压互为因果;如把PLT<75000/mm3定义为重度脾亢,肝硬化患者重度脾亢的发生率约33%。内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)是治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血的成熟方法,部分脾动脉栓塞术(Partial splenic embolization,PSE)是治疗脾功能亢进的有效手段。有研究表明:PSE栓塞范围50%即可达到降低门脉压力20%的即时效果,且能明显降低脾血流量、脾静脉压力,改善门脉血流动力学[1]。虽然个别单中心小样本的研究表明EVL+PSE较单纯EVL预防肝硬化食管静脉曲张再出血更为有效,可将再出血率降低12-39%[2]。但对于合并有胃底静脉曲张的患者,EVL+胃底静脉曲张组织粘合剂注射治疗+PSE的远期效果报道甚少,仍需深入研究。在本研究中,将肝硬化食管静脉曲张EVL和胃底静脉曲张组织粘合剂注射治疗统称为内镜下治疗。内镜下治疗作为肝硬化食管胃静脉曲张的治疗方法已获得世界范围内的认同,但合并脾大和脾亢的患者是否应当联合PSE治疗仍需深入研究。本研究将进行前瞻性多中心随机对照研究,以探索不同治疗方案对肝硬化并发脾大、脾亢、血小板减少患者中食管胃静脉曲张出血二级预防的预后影响。研究目的:探索PSE联合内镜治疗较单纯内镜治疗在肝硬化并脾大重度脾功能亢进患者中食管胃静脉曲张破裂出血二级预防的疗效。研究方法:1.纳入标准:既往有肝硬化食管(和/或)胃静脉曲张破裂出血导致呕血、黑便症状或急性食管(和/或)胃静脉曲张破裂出血控制后5天;脾功能亢进,血小板减少症(PLT<100000/mm3);肝硬化导致食管(和/或)胃静脉曲张以及脾功能亢进。2.从2016年6月至2019年12月共入组患者107例,其中山东大学齐鲁医院入组患者70例,山东省立医院入组患者12例,解放军第960医院入组患者25例。内镜治疗组入组患者56例,内镜+PSE治疗组入组51例。内镜治疗组患者行食管静脉曲张套扎术及胃静脉曲组织粘合剂注射治疗,初次内镜治疗后每4周重复内镜下治疗(一般为EVL,必要时组织粘合剂注射),直至内镜下静脉曲张消失或基本消失。内镜+PSE治疗组患者首先接受PSE治疗栓塞50%-70%的脾脏,1周后行内镜下治疗,直至内镜下静脉曲张消失或基本消失。3.记录治疗前、治疗至静脉曲张完全消失时,治疗结束后3个月、6个月、1年、2年患者的血常规、肝功能、凝血功能、Child-Pugh评分及分级;行腹部平扫+增强CT确定脾体积和脾坏死的体积;行胃镜检查观察食管胃底静脉曲张是否复发及再复发距离治疗结束时间;门诊及电话随访患者是否再出血及再出血距初次治疗时间。观察终点:治疗结束后2年或死亡。4.分别分析比较两组治疗前后及随访期间和各组内治疗前后及随访期间的红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、丙氨酸氨基氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、国际标准化比值、凝血酶原活动度、Child-Pugh评分及分级差异。分析比较两组静脉曲张再复发风险及再出血风险,探寻影响患者静脉曲张再复发及再出血的相关影响因素。研究结果:两组患者入组时在年龄、性别、病因、Child-Pugh评分及分级、食管静脉曲张程度及所有血液学指标方面无统计学差异(P>0.05)。内镜联合PSE治疗组在治疗结束时的白细胞、红细胞、血小板、白蛋白水平较单纯内镜治疗组具有显著性改善(P<0.05),在2年随访中较单纯内镜治疗组呈现不同程度提高,特别是可显著性提高血小板水平(P<0.05)。内镜联合PSE治疗组中白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值、凝血酶原活动度、Child-Pugh评分在近期及2年随访中较治疗前均得到不同程度显著性改善(P<0.05);丙氨酸氨基氨基转移酶治疗前后及随访中未显示显著性变化;天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶在治疗结束后及远期随访中不同程度显著性升高(P<0.05),但未达正常上限3倍。内镜治疗组中红细胞、血红蛋白得到了不同程度显著性改善(P<0.05),其他血液学指标无显著性变化,其中血小板在2年随访中呈现不同程度下降趋势。内镜+PSE治疗组中静脉曲张再复发风险较内镜治疗组显著性降低(χ2=29.842,P<0.05),其中内镜+PSE治疗组11例(22%)、内镜治疗组中36例(64%)出现新的需再次内镜预防性治疗的静脉曲张,内镜组静脉曲张再复发中位时间为1 1个月。COX分析显示影响患者治疗结束后静脉曲张再复发的独立危险因素为治疗组别,其中内镜治疗组中静脉曲张再复发风险为内镜+PSE治疗组的5.618倍,95%置信区间(2.786-11.364)。内镜+PSE治疗组中静脉曲张再出血风险较内镜治疗组显著性降低(χ2=7.061,P<0.05),其中内镜+PSE治疗组8例(16%)、内镜治疗组17例(30%)在治疗过程中出现静脉曲张再出血,其中内镜组静脉曲张再出血中位时间为41个月。COX分析显示影响患者治疗结束后静脉曲张再出血的独立危险因素为治疗组别,其中内镜治疗组中静脉曲张再出血风险为内镜+PSE治疗组的4.587倍,95%置信区间(1.603-13.158)。研究结论:PSE+内镜治疗组较单纯内镜治疗组可显著提高外周血白细胞、红细胞、血小板、白蛋白计数水平。PSE+内镜治疗组在治疗结束后至2年随访期间可不同程度显著改善患者外周血三系水平、肝脏合成功能及凝血功能。PSE联合内镜治疗可显著性降低静脉曲张再复发及再出血风险;该联合疗法是肝硬化并脾大、脾功能亢进、血小板减少患者食管胃底静脉曲张二级预防的安全、有效治疗措施。