癌症一直是戕害人类健康的致命性疾病。世卫组织有关统计数据表明,全球每年新患癌症人数达到1500万并呈持续上升趋势。对癌症控制和治疗的研究是各国医疗卫生界科技攻坚的重点,特别是癌症治疗已经成为业界深度关切的课题。光动力学治疗(PDT)作为一种具有发展潜力的临床使用的癌症治疗策略,因其治疗安全性高,可控性好,易于临床操作和较小的副作用而受到广泛关注。PDT的治疗机制是利用特定波长的光激发光敏剂,被激发的光敏剂将能量传递给周围的氧分子产生大量活性氧(ROS),这些ROS与周围的生物大分子发生氧化反应,造成细胞结构破坏,起到杀伤肿瘤细胞的效果。PDT的治疗效果高度依赖于ROS引起的氧化损伤程度。但是,ROS寿命短、扩散距离非常有限,而癌细胞中抗氧化酶含量丰富,它们共同削弱了ROS对癌细胞的杀伤能力。因此,亟需发展增强ROS利用效率的新策略以改善PDT的治疗效果。蛋白质作为细胞活动的重要原料和参与者,是生命体极其重要的构成成分之一。通过对蛋白质的结构以及功能的研究发现,蛋白质参与许多重要的细胞生理和病理反应过程,因此在癌症检测、成像及治疗中成为新药物设计的重要分子靶点,尤其是硫醇蛋白,他参与了许多细胞的生理功能,如抗氧化、调节细胞生长、抑制细胞凋亡、调节细胞内转运过程等,而硫醇基团在维持蛋白质的氧化还原环境中起重要作用,一旦蛋白受损会使细胞内的功能紊乱导致细胞凋亡。因此,缩短光敏剂和蛋白质之间距离使PDT产生的ROS直接作用于蛋白质,可以更高效地引起蛋白质损伤并诱导氧化应激,增强对癌细胞的杀伤效果。基于此,本论文设计合成了两种靶向蛋白质的有机小分子光敏剂,可以有效增强ROS的利用效率并用于肿瘤的光动力学治疗。具体包括以下两个方面的工作:1.设计了一种蛋白质靶向的近红外小分子光敏(PIPS808)剂用于增强PDT。鉴于蛋白质中丰富的硫醇基团,选择二马来酰亚胺衍生物作为靶向蛋白质的基团并通过酰胺键共价连接到小分子光敏剂上。为避免小分子光敏剂在血液循环过程中被快速清除,防止与其他活性物质发生不必要的反应,选用叶酸官能化的两亲性嵌段聚合物F127与光敏剂自组装形成纳米胶束。其能够主动靶向癌细胞,并在内化后释放小分子光敏剂。在NIR激光照射下,由于小分子光敏剂与细胞内蛋白质上的巯基共价结合,产生的ROS可直接使蛋白质失活,引起细胞氧化应激并诱导肿瘤消融。此外,因光敏剂被锚定到细胞内蛋白上,避免分子发生外排现象,与非修饰的光敏剂相比,还可以大大提高对肿瘤的治疗效果。2.设计合成了一种蛋白质靶向的近红外分子光敏剂(PS-TPP-PI)诱导线粒体ROS爆发增强PDT疗效。合成的分子光敏剂中一端通过酰胺键修饰了三苯基膦(TPP),另一端修饰上蛋白质靶向基团N-(2-氨基乙基)-2-氯乙酰胺(PI),使小分子光敏剂能共价锚定到线粒体内含巯基的蛋白质上。叶酸官能化的两亲性嵌段聚合物F127与光敏剂自组装形成纳米胶束后可以主动靶向癌细胞,随后在内化后释放分子光敏剂。分子光敏剂通过三苯基膦主动靶向到线粒体,同时光敏剂会与线粒体内蛋白上的巯基共价结合,膜电位下降时使更多的光敏剂在线粒体内积累,防止分子光敏剂发生外排。当短时间的激光照射时,线粒体内ROS爆发,从而引发线粒体介导的内在凋亡途径,导致膜电位降低,释放细胞色素C,激活caspase 3/7诱导细胞凋亡。激活的caspase可以进一步诱发产生更多的ROS,导致不可逆的细胞死亡。另一方面产生的ROS直接作用于线粒体内含巯基的蛋白质,使蛋白质严重受损,造成线粒体功能紊乱。预计这种蛋白质靶向分子光敏剂的设计策略可以极大地增强线粒体靶向的PDT治疗效果。