【摘 要】
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系统性红斑狼疮（SLE）是一类主要累及女性,以多器官功能损害为特征的自身免疫疾病,其发病率高、病情复杂,目前发病机制尚不完全清楚。机体凋亡细胞增多、清除受限,导致继发性坏死是SLE发病的重要机制之一。既往大量研究认为继发性坏死是细胞能量完全被耗竭,不能维持细胞渗透压,细胞肿胀、破裂,导致细胞坏死的一个过程,是被动的、不可调控的细胞死亡方式。最新研究表明细胞在凋亡过程中活化的关键酶caspase3能
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目批准号:81873880）；
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系统性红斑狼疮（SLE）是一类主要累及女性,以多器官功能损害为特征的自身免疫疾病,其发病率高、病情复杂,目前发病机制尚不完全清楚。机体凋亡细胞增多、清除受限,导致继发性坏死是SLE发病的重要机制之一。既往大量研究认为继发性坏死是细胞能量完全被耗竭,不能维持细胞渗透压,细胞肿胀、破裂,导致细胞坏死的一个过程,是被动的、不可调控的细胞死亡方式。最新研究表明细胞在凋亡过程中活化的关键酶caspase3能剪切胞内的GSDME蛋白,形成有生物活性的GSDME-氮端（GSDME-N端）,转移到细胞膜上打孔,导致细胞肿胀、破裂。这提示凋亡细胞继发性坏死可能是由GSDME介导的一种细胞焦亡,是主动、可调控的病理生理过程,本研究中我们称之为“凋亡继发性焦亡”。因此,我们认为可以通过阻止凋亡细胞继发性焦亡,避免进一步激活免疫反应,可能成为治疗SLE新的手段。既往研究发现:在体外实验,JNK抑制剂（SP600125）能减少GSDME介导的细胞死亡,提示JNK可能是调控GSDME的关键靶点,但其机制尚不明确。本研究拟对JNK抑制剂（SP600125）调控GSDME介导的凋亡继发性焦亡相关机制进行研究,明确抑制凋亡继发性焦亡对免疫平衡影响及在狼疮小鼠模型中作用,为SLE治疗提供新思路、新靶点。本研究体外实验以人肾小管上皮细胞系（HK2细胞）为研究对象,通过凋亡诱导剂诱导其凋亡,观察肾小管上皮细胞能否发生凋亡继发性焦亡;进一步使用SP600125处理后,检测其对肾小管上皮细胞继发性焦亡的影响,明确SP600125调控凋亡继发性焦亡的机制。体内动物实验主要应用pristane诱导狼疮小鼠及MRL/lpr狼疮小鼠模型,观察SP600125治疗后,对狼疮小鼠尿蛋白、肾脏病理学改变、免疫复合物沉积、自身抗体水平、炎症因子及T细胞亚群的影响,明确SP600125能否通过抑制GSDME蛋白的表达,阻止凋亡继发性焦亡,在狼疮模型小鼠中发挥治疗作用。本研究发现:（1）狼疮患者肾脏标本及狼疮小鼠肾脏组织中GSDME在肾小管中高表达;（2）凋亡诱导剂TNF+CHX可诱导肾小管上皮细胞caspase3活化,剪切GSDME,形成有生物活性的GSDME-N端,导致继发性焦亡;SP600125可通过抑制caspase3活化及GSDME蛋白表达,抑制肾小管上皮细胞焦亡;（3）使用狼疮患者血清刺激肾小管上皮细胞发现,狼疮患者血清可促进细胞GSDME蛋白表达,诱导肾小管上皮细胞发生继发性焦亡,SP600125可抑制狼疮患者血清诱导的肾小管上皮细胞凋亡继发性焦亡;（4）体内实验发现SP600125可改善Pristane诱导狼疮小鼠及MRL/lpr狼疮小鼠病情,表现为狼疮小鼠的尿蛋白降低、肾脏病理损害减轻、炎症因子分泌减少以及Th1/Th2细胞比值降低;（5）Pristane诱导狼疮小鼠及MRL/lpr狼疮小鼠肾小管均高表达GSDME及Cleaved-caspase3,SP600125治疗可减少狼疮小鼠肾小管caspase3活化及GSDME表达,提示SP600125可通过抑制GSDME介导的凋亡继发性焦亡从而在狼疮模型小鼠中发挥治疗作用;（6）进一步研究发现,敲除GSDME可减轻狼疮小鼠的发病及发展。综上,GSDME介导的凋亡继发性焦亡增多可能是SLE发病机制之一,SP600125可通过抑制caspase3活化及GSDME表达,调控凋亡细胞继发性焦亡,从而成为治疗系统性红斑狼疮的潜在靶点。
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