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目的:建立大鼠溃疡性结肠炎模型,并探讨糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂TDZD-8及SB415286对大鼠溃疡性结肠炎的抑制作用及其机制。 方法:采用TNBS的乙醇溶液灌肠法,制备大鼠溃疡性结肠炎模型。SPF级雄性Wistar大鼠40只,体重200±20克,随机分为空白对照组即生理盐水组(NS组)、溶剂对照组即二甲亚砜组(DMSO组)、实验组1(TDZD-8组)和实验组2(SB415286组)。对照组用生理盐水灌肠,其他三组大鼠用TNBS的乙醇溶液灌肠。除对照组外,其他组大鼠分别于造模前2h、造模后4h及造模后第一天和第二天每日两次皮下注射相应的药物,剂量均为1ml/kg。造模后第6天处死大鼠,取末端8cm长结肠组织进行肉眼严重度评分,分光光度计测定结肠组织MPO活性,ELISA法测定结肠组织TNF-α活性,Western blot法测定结肠细胞核NF-κB亚基P65蛋白水平。 结果:溃疡性结肠炎造模成功后,大鼠精神状态、体重、大便性状发生明显改变,结肠标本可见明显溃疡灶,MPO和TNF-α增高,NF-κB亚基P65蛋白表达增高。与DMSO组相比,TDZD-8组和SB415286组大鼠精神状态稍改善,体重下降程度减轻,少见血便,结肠组织肉眼严重度评分降低,TNF-α水平和MPO活性均降低、NF-κB亚基P65蛋白表达下降。 讨论:大量研究证实,NF-κB是一种已知的能产生促炎症介质(包括多种细胞因子)基因的主要转录因子,在机体的免疫应答、炎症反应及细胞的生长调控等方面发挥重要作用,而GSK-3β能在一定范围内调控NF-κB的活性。本研究发现大鼠体内注射GSK-3β特异性抑制剂TDZD-8SB415286后炎症反应减轻,所以考虑GSK-3β抑制剂对炎症反应的抑制作用可能与上述机制有关。 结论:GSK-3β抑制剂TDZD-8和SB415286可以减低溃疡性结肠炎大鼠结肠组织的MPO和TNF-α水平,降低细胞核NF-κB亚基P65蛋白表达,从而起到抑制炎症反应的作用。