论文部分内容阅读
阿立哌唑(APZ)是精神类疾病治疗的一线用药。但是，APZ的水溶性差，导致其生物利用度低，而且实验发现其存在复杂的多晶型行为。本文主要研究了APZ不同晶型的转化规律，并通过晶体工程方法开发APZ新的固体形态，以提高其水溶性。
首先，探讨了APZ的多晶型及其转晶行为。通过悬浮转晶实验，成功制备出APZ的晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，并发现了一种新晶型(晶型Ⅹ)，其熔点(185.23℃)明显高于目前已有晶型(120-148.5℃)。从溶剂的极性、氢键供受体能力等角度探究了溶剂对多晶型的影响。采用动态法测定了APZ晶型Ⅲ在6种有机溶剂中的热力学溶解度，结果发现APZ在极性非质子溶剂中的溶解度较大。根据转晶实验结果和溶解度数据，利用在线红外和拉曼监测了APZ的转晶过程。多晶型研究为APZ晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ的制备和调控提供了理论指导。
其次，为了改善APZ的低溶解性，研究了APZ与羧酸类配体的二元多组分晶体的结构及其药物理化性质。基于晶体工程的合成子设计，采用湿磨法和溶液结晶法，成功制备了阿立哌唑与芳香酸和链烷酸的6种盐型，并解析了其中4种单晶结构。利用多种表征手段对盐型进行了基础固态表征、晶体结构分析、稳定性测试，以及pH4.0醋酸缓冲溶液中的溶出行为研究。结果发现盐型的平衡溶出浓度大小与配体的溶解度相对大小、晶体结构排列及晶格能大小有关，不同盐型表现出截然不同的溶出行为。其中阿立哌唑-苹果酸盐将APZ的最大平衡浓度提升了2倍，体现了配体对APZ药学性质的改善作用。
最后，对抗精神分裂症药物的三元多组分晶体进行了设计及制备。以阿立哌唑(APZ)、利培酮(RPD)、帕利哌酮(PLPD)为模型药物，采用悬浮结晶成功制备了APZ-RPD-二元酸、APZ-PLPD-二元酸、RPD-PLPD-二元酸这3个系列的8种三元多组分晶体，并成功解析了1种晶体结构。通过分子表面静电势计算和X射线光电子能谱分析，发现APZ、RPD、PLPD这3个药物分子上的N2原子与二元酸的羧基间发生质子转移并形成氢键，是三元多组分晶体的成键位点。
以上研究从APZ的一元多晶型、二元盐型再到三元多组分晶体，探究了APZ的多晶型转晶规律，并利用晶体工程手段设计和制备出多组分晶体，改善了APZ的理化性质，具有一定的药学意义和实用价值。
首先，探讨了APZ的多晶型及其转晶行为。通过悬浮转晶实验，成功制备出APZ的晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，并发现了一种新晶型(晶型Ⅹ)，其熔点(185.23℃)明显高于目前已有晶型(120-148.5℃)。从溶剂的极性、氢键供受体能力等角度探究了溶剂对多晶型的影响。采用动态法测定了APZ晶型Ⅲ在6种有机溶剂中的热力学溶解度，结果发现APZ在极性非质子溶剂中的溶解度较大。根据转晶实验结果和溶解度数据，利用在线红外和拉曼监测了APZ的转晶过程。多晶型研究为APZ晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ的制备和调控提供了理论指导。
其次，为了改善APZ的低溶解性，研究了APZ与羧酸类配体的二元多组分晶体的结构及其药物理化性质。基于晶体工程的合成子设计，采用湿磨法和溶液结晶法，成功制备了阿立哌唑与芳香酸和链烷酸的6种盐型，并解析了其中4种单晶结构。利用多种表征手段对盐型进行了基础固态表征、晶体结构分析、稳定性测试，以及pH4.0醋酸缓冲溶液中的溶出行为研究。结果发现盐型的平衡溶出浓度大小与配体的溶解度相对大小、晶体结构排列及晶格能大小有关，不同盐型表现出截然不同的溶出行为。其中阿立哌唑-苹果酸盐将APZ的最大平衡浓度提升了2倍，体现了配体对APZ药学性质的改善作用。
最后，对抗精神分裂症药物的三元多组分晶体进行了设计及制备。以阿立哌唑(APZ)、利培酮(RPD)、帕利哌酮(PLPD)为模型药物，采用悬浮结晶成功制备了APZ-RPD-二元酸、APZ-PLPD-二元酸、RPD-PLPD-二元酸这3个系列的8种三元多组分晶体，并成功解析了1种晶体结构。通过分子表面静电势计算和X射线光电子能谱分析，发现APZ、RPD、PLPD这3个药物分子上的N2原子与二元酸的羧基间发生质子转移并形成氢键，是三元多组分晶体的成键位点。
以上研究从APZ的一元多晶型、二元盐型再到三元多组分晶体，探究了APZ的多晶型转晶规律，并利用晶体工程手段设计和制备出多组分晶体，改善了APZ的理化性质，具有一定的药学意义和实用价值。