铅(lead, Pb)和镉(lead, Pb)作为广泛存在于自然界中的慢性蓄积性毒物,对人类和动物健康所造成的威胁主要来源于职业性接触与环境污染。近年来由于工业的革新和环保产业的滞后,使人类生存环境受到了广泛的Pb和Cd的联合污染。伴生性的铅镉主要通过呼吸和消化系统进入机体产生损伤,并呈现出多系统和多器官性。近年来,铅镉联合污染给公众健康带来的极大危害,已引起广泛性关注。目前,国内外对环境中污染物效应的评价已由大剂量污染物的急性暴露研究发展到更接近实际环境的长期暴露和低剂量水平的研究。本研究采用SD大鼠为试验动物,通过急性试验和亚慢性试验相结合的方法系统地探讨铅镉联合对大鼠的内脏靶向器官的毒性损伤作用及可能的毒性机理,旨在为铅镉联合毒性的研究提供一定的科学依据。1、铅镉联合对大鼠的急性毒性研究：按照等毒性配比法混合硝酸铅与氯化镉溶液进行急性毒性试验,采用Bliss法和Keplinger标准进行毒性评价,并应用光镜和电镜观察大鼠染毒后各脏器的显微与超微结构变化。结果显示,铅镉联合作用下大鼠的绝对致死量(absolute lethal dose, LD100)为5062.00 mg/kg,最大耐受浓度(maximal tolerance dose, MTD)为1436.00 mg/kg,半数致死量(median lethal dose, LD50)为 2696.54 mg/kg,95%可信区间是2162.00～3362.89 mg/kg。肝脏、肾脏和脾脏是铅镉联合急性中毒的靶器官。光镜下,主要表现为靶器官的各级血管发生不同程度的充血和溶血、靶器官实质细胞发生不同程度的变性(水泡变性和颗粒变性)和坏死。电镜下,主要表现为细胞器结构破坏。结果表明,硝酸铅和氯化镉联合急性毒性为相加作用,对大鼠肝脏、肾脏和脾脏均有不同程度的急性毒性损伤。2、铅镉联合对大鼠的亚慢性毒性研究：80只健康SD大鼠,随机分成3个试验组和1个对照组,每日对各试验组大鼠经口给予29.96、89.88和269.65 mg·kg-1铅镉混合溶液(硝酸铅与氯化镉混合溶于水),对照组自由饮水,持续灌胃90d,进行如下试验：①每30d采集一次血液,检测血液生理生化指标的变化；②每隔30d,测定血清、肝脏和肾脏中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性、过氧化氢酶(CAT)活性和还原型谷胱甘肽(GSH)活性的变化； ③通过光学和透射电镜观察染毒后大鼠肝脏和肾脏的组织病理学及超微结构的变化；④大鼠肝脏和肾脏中金属硫蛋白(MT)的表达量采用免疫组化和荧光定量PCR检测。结果表明：①与对照组相比,各试验组大鼠血液白细胞总数、红细胞总数和血红蛋白含量总体呈现先上升后下降的显著变化(P<0.05)；谷草转氨酶活性、谷丙转氨酶活性和尿素含量持续显著上升(P<0.05)；血糖和总胆固醇含量最高剂量组显著下降,甘油三脂含量表现为最低剂量组显著上升(P<0.05)；总蛋白、白蛋白、球蛋白、肌酐含量无显著变化。②肝脏和肾皮质中SOD、GSH-PX、CAT活性和GSH含量显著下降(P<0.01),MDA含量显著升高(P<0.01),呈现明显的剂量-效应关系；血清中相应的酶活性、非酶类抗氧化剂含量以及丙二醛含量变化与肝组织和肾皮质中相一致。③光学显微镜下,各剂量组大鼠肝细胞和肾小管上皮细胞出现不同程度的颗粒变性、水泡变性和细胞坏死。同时,超微结构变化明显,表现为肝细胞和。肾小管上皮细胞线粒体肿胀、嵴模糊、部分空泡化；内质网扩张、断裂；核染色质浓缩边集,核周间隙增宽。④各剂量组大鼠肝脏和肾皮质中的MT-1、MT-2表达量均显著高于对照组(P<0.01),呈现明显的剂量。效应关系。综合以上试验结果,可以得出以下结论：①铅镉联合暴露对大鼠的血液生理生化指标有显著影响,长期低剂量铅镉联合中毒后可引起动物机体不同程度的肝功能和肾功能损伤；②铅镉联合暴露明显抑制SD大鼠肝脏和肾脏组织主要酶类和非酶类抗氧化剂的水平,显著降低动物机体的抗氧化能力；③铅镉联合暴露可引起肝脏和肾脏显著病理学损伤和多种细胞器损伤,其中线粒体损伤较显著；④MT-1、MT-2基因表达量显著升高是导致铅镉联合肝毒性和肾毒性的重要因素。