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丁二酸-(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)-二酯(A1998)是我们通过结构衍生合成得到的一个新甾体化合物，该化合物在抗氧化和抗炎方面表现出很好的活性。运用药剂学、药理学方法对其进行了系统的药学研究，旨在将其开发为治疗肝病新药。论文主要包括以下一些内容：A1998固体分散体(Solid Dispersion，SD)的制备及增溶机制分析；A1998抗自由基和氧化性肝损伤药理作用的研究；柱前衍生高效液相(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)激光诱导荧光检测对生物样品中A1998的定量分析。结果概述如下：
(1)运用溶剂法制备了A1998∶PVP(Polyvinylpolypyrrolidone，PVP)比例1∶2-1∶10的SD，以机械混合法制备了同比例的物理混合物(Physical Mixture，PM)。平衡溶解度和体外溶出度的比较，A1998∶PVP比例为1∶6-1∶10的SD在水中溶解度可以达到0.8 mg/ml以上，体外溶出度可以到达80﹪以上；而A1998原药、各比例PM在水中溶解度和体外溶出度均为0，A1998∶PVP比例为1∶2和1∶4的SD也几乎不溶于水，体外溶出度也非常低。这说明高PVP比例的SD，可大大提高A1998的溶解度和体外溶出度，从而有利于提高A1998的生物利用度。进一步以X-Ray粉末衍射、热重分析、差示扫描量热法、电子显微镜扫描和红外光谱方法比较了A1998∶PVP各比例SD和PM的理化性质，推测A1998的SD增溶机制为：SD体系中A1998粒径的减少；A1998从结晶转变成无定形态或者微晶态；形成A1998/PVP固态溶液；PVP阻止了A1998的再聚集和结块；增加了A1998的润湿性；增加药物在载体扩散层中的溶解度等。
(2)通过体外抗自由基和抗氧化实验模型，CCl<,4>和H<,2>O<,2>致人肝细胞(LO2)自由基和氧化性损伤实验；A1998对人肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells，HSC)增殖的抑制作用实验证明：A1998H能够从两方面抵抗CCl<,4>和H<,2>O<,2>对肝细胞的氧化性损伤作用，一是提高超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)等抗氧化酶的活性，二是直接清除自由基，减少脂质过氧化产物丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的产生，保护肝细胞免受自由基损伤。同时，A1998能够明显抑制活化的HSC的增殖，促进其凋亡，证明还对肝细胞氧化性损伤后进一步至肝纤维化有一定的抑制作用。
(3) 抗肝损伤整体实验动物模型：
CCl<,4>致小鼠急性肝损伤模型的实验结果表明，A1998能够降低CCl<,4>急性肝损伤小鼠血清中谷草转氨酶(Alanine Transaminase， ALT)、谷丙转氨酶 (Aspartate aminofransferase，AST)的含量，降低肝匀浆中脂质过氧化物MDA含量，提高肝匀浆中SOD和GSH-Px酶活性。进一步证实A1998抗氧化、保护肝脏机理与其直接清除自由基，提高体内抗氧化酶活性有关。
A1998预防慢性酒精性肝损伤实验结果表明，A1998能够明显降低慢性酒精性肝损伤大鼠的血清ALT、AST、羟脯氨酸(Hydroxyproline，Hyp)、总胆红素(Total Bilirubin，TB)；提高总蛋白(Total Protein，TP)、白蛋白(Albumin，ALB)含量以及白蛋白/球蛋白(Albumin/Globulin，A/G)比例；提高肝匀浆SOD、GSH-Px抗氧化酶活性；抑制血清中肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)和白细胞介素6(Interleukin-6，IL-6)的升高。阻止慢性酒精摄入对肝组织的损伤。同时，A1998能够显著改善慢性酒精性肝损伤大鼠的病理改变，保护肝细胞，抑制肝组织脂肪变性，延缓纤维化的发展。
(4) 建立了一种新的柱前荧光衍生高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)法测定血浆中A1998的含量，该方法使A1998的定量限从普通HPLC法的2 μg/ml降到了25 ng/ml。经方法学验证，该法灵敏、快速且重现性好，进一步运用于大鼠尾静脉注射4mg A1998 SD/kg大鼠后药代动力学参数测定，用中国药理学会3P97软件计算所得，平均的消除、稳定态分布体积和排出半衰期分别为50.3±1.1ml/min·kg、1329.0±111.0mg/kg和44.0±2.7 min。该方法可应用于A1998的实验动物组织分布、P450酶代谢产物以及细胞代谢产物研究。综上所述，本论文通过制备SD成功提高了新化合物A1998的溶解度和体外溶出度；药效实验证明A1998的SD抗体外自由基和氧化性肝损伤以及动物实验性肝损伤效果非常好；柱前荧光衍生HPLC法测定可准确定量生物样品中微量的A1998。这一系列问题的解决，为能进一步将新化合物A1998开发为治疗肝病的新药创造了良好的条件。