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正常妊娠的维持有赖于完善的胎盘功能。胎盘是胎儿和母体之间交换营养、气体和代谢产物的重要场所，还是保护半异体胎儿不被母体免疫排斥的关键屏障，同时，胎盘与母体多脏器的对话协调母体建立妊娠适应性。胎盘机能受损与多种妊娠疾病相关联，其中子痫前期最为典型。它是妊娠特异的多系统性综合症，表现为妊娠20周以后新发的高血压，并伴有蛋白尿或全身多脏器病变，是导致孕产妇及胎儿疾病或死亡的主要原因之一。已有研究显示胎盘浅表植入、免疫失衡、遗传因素等与子痫前期发病相关，但对该疾病的病因学认识仍不充分。 本论文第一部分的研究基于我们既往的发现，纤溶酶的主要抑制因子SerpinF2（即α2-抗纤溶酶）在子痫前期患者外周血中呈现显著上调，同时胎盘中类固醇激素合成失衡导致其外周循环的睾酮/雌二醇比例也显著增高;SerpinF2主要由肾脏和肝脏产生，体外实验表明睾酮和雌二醇对肾脏中SerpinF2的转录发挥相反的调控作用，表现为睾酮的促进作用和雌二醇的抑制作用。为了探究妊娠期高雄激素是否可通过调节SerpinF2导致母体高凝状态并进而影响妊娠结局，我们利用小鼠模型开展深入研究。选取8-12周龄ICR小鼠，随机分为四组，妊娠E6.5起以4mg/Kg的剂量每日注射丙酸睾酮设为TP组，每日注射等剂量溶剂蓖麻油为对照组;E6.5起每日注射丙酸睾酮合并E6.5一次注射SerpinF2功能性抗体或正常兔IgG为TP+Ab组或TP+IgG组。孕期持续监测小鼠血压和蛋白尿至E18.5。结果显示，TP组和TP+IgG组小鼠表现出高血压和蛋白尿等子痫前期的典型表型;与对照组相比，TP组和TP+IgG组小鼠肾脏和胎盘中SerpinF2表达量以及外周血中SerpinF2-纤溶酶复合物(PAP)水平显著增高，胎盘及母体多脏器中发生明显的纤维蛋白沉积，表现为高凝状态;胎盘迷路层中母体血窦的平均面积减少，表明胎盘血流灌注受阻。与TP+IgG组相比，TP+Ab组小鼠的血压、SerpinF2水平、各脏器纤维蛋白沉积状况等指标均显著下降，胎盘中母体血窦平均面积增加。可见高雄激素引起的高凝状态和子痫前期症状均可被SerpinF2功能性抗体有效逆转。上述结果阐释了胎盘雄激素参与母体凝血系统妊娠适应性调节的机制，并为子痫前期提供了一个潜在的治疗靶点。 论文第二部分的研究初步探讨了去乙酰化酶SIRT6对胎盘滋养层细胞功能的影响。SIRT6的一个重要功能是参与DNA损伤修复，维持基因组的稳定性;其在胎盘中功能的研究甚少。已有研究表明胎盘中存在明显的ROS，由ROS引起的DNA损伤与子痫前期、胎儿宫内生长受限等不良妊娠有关联。我们推测SIRT6有可能参与胎盘中由ROS引起DNA损伤的修复。免疫荧光的结果显示，SIRT6广泛分布于多种滋养层细胞中，在部分细胞滋养层细胞和绒毛柱滋养层细胞中存在Ki67和SIRT6的明显共定位，同时DNA损伤信号γ-H2AX与SIRT6有细胞核共定位现象。600μM H2O2处理人滋养层细胞系JEG-3细胞，可显著抑制细胞增殖;敲降SIRT6能加剧H2O2对细胞增殖的抑制作用，而过表达SIRT6能缓解H2O2对细胞增殖的抑制作用，主要体现在逆转细胞周期G2/M期的阻滞。这些结果表明，SIRT6可参与修复滋养层细胞中ROS诱发的DNA损伤，进而缓解氧化损伤造成的细胞周期阻滞。 综上所述，本研究从高雄激素诱导SerpinF2表达进而导致母体过度高凝的角度阐释了子痫前期的机制，发现SerpinF可成为疾病治疗的潜在靶点;初步证明了去乙酰化酶SIRT6在胎盘滋养层细胞DNA氧化损伤修复中的作用。