近年来,非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis,NASH)的发病比例逐渐升高,已成为最常见的一种慢性肝脏疾病,其发病机制有胰岛素抵抗、脂毒性损伤和炎症瀑布反应等多重打击。研究发现,丝裂酶原活化的蛋白激酶p38α在JNK介导的炎症反应和内质网损伤相关的氧化应激反应中发挥重要作用,而p38α在NASH中扮演的角色尚不清楚,所以本研究的目的是探究p38α在NASH中的功能及其在临床的意义。p38α△hep小鼠和对应的野生型小鼠分别用蛋氨酸胆碱缺乏(Methionine Choline Deficiency,MCD)饲料饲喂 4 周,45%高脂饲料(High Fat Diet,HFD)饲喂12周,构建NASH模型。随后,分离小鼠原代肝细胞进行体外功能实验。野生型小鼠用高醇高脂饲料(High Cholesterol High Fat diet,HFHC)饲喂12周后应用p38抑制剂,检测其组织学和生化指标。在MCD和HFD诱导的NASH模型中,p38α△hep小鼠呈现更明显的胰岛素抵抗和脂质过氧化损伤。我们进一步说明p38α缺陷小鼠是通过激活NF-κB/JNK途径、炎症因子、氧化应激及巨噬细胞浸润影响脂肪肝的发生。构建共培养体系,运用qPCR说明肝细胞影响巨噬细胞的极化。在HFHC诱导的模型中,发现后期阻断p38 MAPK可逆转脂肪性肝炎。本研究证明p38α在NASH的发病机制中发挥重要作用。p38αα在NASH的发生中起双向调节作用,一方面,在NASH初始阶段,p38α抑制脂肪肝产生;另一方面,在疾病后期,p38α维持和促进非酒精性脂肪性肝炎的发展。