阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是最常见的老年期痴呆，目前病因不明，病机不清，起病隐匿而无有效根治措施。早期诊断与及时干预仍是延缓疾病进展的关键举措。近年来不断修订的AD诊断标准采用“情节记忆功能受损”结合“AD生物标志物异常”的新诊断模式不仅显著提前了诊断时间窗，而且将AD定义为一个包含临床前期、轻度认知损害(mildcognitive impairment, MCI)期与痴呆期的延续疾病谱。然而，新修订诊断标准仍无法阐明AD痴呆前期，尤其临床前期发病机制。此外，现行AD生物标志物检测临床可行性较低。因此，深入探索AD隐匿起病神经机制并改进AD生物标志物仍是临床关注热点。　　载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因可以等位基因依赖方式(ε4＞ε3＞ε2)调控AD发病风险，是目前最重要的AD遗传风险调控因子。临床研究发现从认知正常阶段到AD型痴呆期，APOEε4等位基因携带者与非携带者临床与影像表型均有差异。生物学研究证实APOE基因参与几乎所有AD发病通路，尤其通过调控脑内淀粉样蛋白β生成与清除影响AD进展。这些多层次研究共同提示APOE基因多态性是AD病理进程中重要的启动与调控因素。　　以AD风险人群为载体的APOE基因神经效应研究是联系APOE基因多态性与AD发病的重要途径。其中，老龄是已确定的AD发病风险因素。以认知正常老年人群为研究对象有助于深入理解APOE基因多态性调控AD发病风险的潜在机制。此外，遗忘型轻度认知损害（amnestic mild cognitive impairment,aMCI）与老年抑郁患者是AD临床高危人群。aMCI的临床症状已作为核心临床标准被写入AD诊断标准中;而老年抑郁患者经抗抑郁治疗后即使情感症状缓解但仍存在持续认知损害并易进展为痴呆。因此，本研究将以认知正常老年人群、aMCI与恢复期老年抑郁(remitted geriatric depression，RGD)患者为研究对象探讨APOE基因神经效应对AD发病风险的影响。　　大量研究证据表明AD是一种失连接综合征。近年来Palop等提出的AD“脑网络功能失调假说”进一步指出脑网络功能异常参与AD发病进程，可能是促进认知功能衰退的直接原因。静息态磁共振脑功能连接技术已成为研究脑功能网络的理想工具。其中，海马功能连接网络与默认网络被认为与AD发病与进展的关系最为密切，并受APOE等位基因调控。尽管如此，目前研究局限性仍存。主要表现在:1）研究分布不均衡。APOEε4等位基因相关研究过多，而ε2等位基因相关研究极少，不仅导致目前对APOEε2等位基因的保护机制仍不清楚，而且阻碍研究者对ε4等位基因脑功能效应认知意义的正确理解;2）较少将年龄因素纳入研究范畴;3）很少将脑功能网络与认知功能直接联系，对认知功能、尤其情节记忆功能的脑网络基础仍不清楚，因而难以弄清APOE基因多态性影响情节记忆功能的脑网络机制;4）基于aMCI与老年抑郁等AD临床高危人群的APOE基因影像研究仍然较少，尚不明确APOE基因多态性调控AD高危人群痴呆发病风险的脑网络机制。　　因此，本研究将以“APOE基因多态性可调控AD风险人群脑功能网络”为研究假说，采用静息态磁共振脑功能连接技术并结合多维度认知神经心理评估，分别在认知正常老人与AD临床高危人群中研究APOE基因多态性的脑功能网络效应。在认知正常老人中，以APOEε3纯合子组为参考组首先分析ε4与ε2等位基因对默认网络功能连接的影响，以及年龄与受教育年限对该影响的调控作用;其次，本研究将在分析APOE基因多态性的海马功能连接效应基础上，将海马功能连接与情节记忆评分进行逐体素相关分析获取海马相关情节记忆网络，分析APOE基因多态性及年龄对该情节记忆网络的影响。对于AD临床高危人群，本研究将首先分析aMCI与APOEε4等位基因对海马功能连接及其相关情节记忆网络的影响;其次，将研究RGD与APOEε4等位基因对海马功能连接的主效应以及两者交互效应。最终，希望通过以上四部分研究对APOE基因多态性调控AD发病风险的神经网络机制加深认识，为今后寻找基于脑网络的AD生物标志物奠定基础。　　本文从以下几部分展开论述：　　第一部分 APOE基因多态性与年龄共同调控认知正常老人神经网络研究　　第一章年龄依赖的APOE基因多态性默认网络特征　　目的:研究APOEε4与ε2等位基因携带者静息态默认网络(default mode network，DMN)功能连接变化及其随年龄与受教育年限增长的变化趋势。　　方法:对129名认知正常老年受试者(APOEε2携带组36名，APOEε3ε3组44名，APOEε4携带组49名)完成多维度认知神经心理评估与静息态功能磁共振扫描。静息态功能影像数据常规预处理后以后扣带回为种子点建立DMN功能连接网络。检测DMN功能连接组间差异并与认知量表评分进行偏相关分析。以APOEε2与ε4携带组DMN功能连接共同下降脑区的功能连接值为因变量，通过逐步线性回归分析检测不同APOE等位基因组DMN功能连接随年龄与受教育年限变化趋势的差异。　　结果:APOE等位基因组间认知功能评分无显著差异。与APOEε3ε3组相比，ε2与ε4携带组DMN功能连接均显著下降并与信息处理速度评分正相关。逐步线性回归分析发现APOEε2与ε4携带者功能连接随年龄增长的变化趋势相反:ε2携带者功能连接随年龄增长而增高，ε4携带者功能连接随年龄增长而下降。进一步逐步回归分析发现，受教育年限与功能连接值正相关且不同程度影响各APOE等位基因组DMN功能连接。与APOEε3ε3组相比，ε4携带者DMN功能连接值与受教育年限间的回归直线斜率较高，而ε2携带者的回归直线斜率较低。　　结论:APOEε4与ε2等位基因脑功能连接效应随年龄增长的变化趋势相反，可能是调控AD发病风险的重要因素，提示老龄因素亟需纳入AD遗传影像学研究范畴。　　第二章 APOE基因多态性与年龄对海马相关记忆网络的影响　　目的:研究不同APOE等位基因人群静息态海马相关情节记忆网络特征及其受年龄的影响。　　方法:对129名认知正常老年受试者（APOEε2携带组36名，APOEε3ε3组44名，APOEε4携带组49名）完成多维度认知神经心理评估与静息态功能磁共振扫描。静息态功能影像数据常规预处理后以双侧海马为感兴趣区分别建立左右海马功能连接网络。检测左右海马功能连接的组间差异并与情节记忆量表评分进行偏相关分析。采用三种回归模型分析各APOE等位基因组海马相关情节记忆网络特征:1）在各APOE等位基因组内将左右海马功能连接与情节记忆评分进行逐体素多元线性回归分析建立左右海马相关情节记忆网络;2）在所有受试者中逐体素线性回归分析APOE等位基因与情节记忆评分的交互作用对左右海马功能连接的影响，检测组间海马相关情节记忆网络差异;3）在各APOE等位基因组内逐体素线性回归分析年龄与情节记忆评分的交互作用对左右海马功能连接的影响，检测年龄是否调控海马功能连接与情节记忆评分之间的关系。　　结果:APOE等位基因组间认知功能评分无显著差异。与APOEε3ε3组相比，ε4携带组双侧海马功能连接在双侧楔叶均显著增高并与情节记忆评分正相关;ε2携带组右海马功能连接在双侧楔叶显著下降并与情节记忆评分负相关。APOEε3ε3组双侧海马相关情节记忆网络主要分布于双侧丘脑与内侧颞叶等Papez环路脑区;ε4携带组双侧海马相关情节记忆网络主要分布于双侧顶枕叶与感觉运动区。上述脑区海马功能连接强度与情节记忆评分均正相关。与之相反，APOEε2携带组双侧楔叶/楔前叶、体感运动区与额极等脑区海马功能连接与情节记忆评分负相关。随年龄增长，为达到同等记忆水平，APOEε4携带组双侧顶下小叶与外侧颞叶等脑区右海马功能连接显著增高，而中扣带回与右海马功能连接下降。　　结论:认知正常老人中不同APOE等位基因人群完成情节记忆任务的神经网络分布不一、性质各异，可能与其相应的AD发病风险程度相关。　　第二部分 APOE基因多态性调控阿尔茨海默病临床高危人群海马功能网络研究　　第三章 APOE基因多态性与轻度认知损害对海马相关记忆网络的影响　　目的:研究APOEε4等位基因与aMCI对静息态海马功能连接及其相关情节记忆网络的影响。　　方法:对93名认知正常受试者(APOEε3ε3组44人，APOEε4携带组49人)与75名aMCI患者(APOEε3ε3组46人，APOEε4携带组29人)完成多维度认知神经心理评估与静息态功能磁共振扫描。单因素方差分析及其事后检验检测四组间人口学信息与认知功能差异。静息态功能影像数据常规预处理后以双侧海马为感兴趣区分别建立左右海马功能连接网络。双因素协方差分析（APOE等位基因×疾病）检测APOEε4等位基因与aMCI及两者交互效应对海马功能连接的影响。采用两种回归模型分析各组海马相关情节记忆网络特征:1）在各组内将左右海马功能连接与情节记忆评分进行逐体素多元线性回归分析建立左右海马相关情节记忆网络;2）在所有受试者中逐体素线性回归分析APOEε4等位基因或aMCI对海马相关情节记忆网络的影响。　　结果:aMCI组各项认知功能评分显著低于认知正常组。aMCI使海马功能连接显著下降而APOEε4等位基因使海马功能连接显著增高。aMCI与APOEε4等位基因均使海马相关情节记忆网络不动员丘脑与内侧颞叶等Papez环路脑区。其中，aMCI情节记忆网络主要位于双侧前扣带回与颞顶结合区，而APOEε4等位基因情节记忆网络分布于感觉运动与顶枕叶相关脑区。重要的是，APOEε4等位基因携带者情节记忆网络与其aMCI状态下海马功能连接下降脑区的空间分布类似并在双侧感觉运动相关脑区与右楔叶重合。　　结论:aMCI与APOEε4等位基因均可影响海马功能连接及其相关情节记忆网络。APOEε4等位基因对情节记忆网络的调控作用可能是促进认知功能衰退的神经机制。　　第四章 APOE基因多态性与恢复期老年抑郁对海马功能网络的影响　　目的:研究APOEε4等位基因与RGD及两者交互作用对静息态海马功能连接的影响。　　方法:对31名RGD患者(APOEε4携带组11人，APOEε4非携带组20人)与29名认知正常老人(APOEε4携带组7人，APOEε4非携带组22人)完成多维度认知神经心理评估与静息态功能磁共振数据采集。静息态功能影像数据常规预处理后以双侧海马为感兴趣区分别建立左右海马功能连接网络。双因素协方差分析(APOE等位基因×疾病)检测APOEε4等位基因与RGD及两者交互效应对海马功能连接的影响。提取显著组间差异脑区的海马功能连接值与认知神经心理量表评分进行偏相关分析。　　结果:RGD组信息处理速度与执行功能较认知正常组显著受损。RGD患者双侧海马功能连接在背侧额叶脑区受损而在右颞枕脑区增强;APOEε4等位基因携带者海马功能连接在内侧前额叶下降而在双侧脑岛增强;RGD与APOEε4等位基因共存时海马功能连接在双侧背侧前扣带回下降而在双侧感觉运动区与右枕叶脑区增强。RGD与APOEε4等位基因所致的海马功能连接改变与较差的认知功能相关。　　结论:老年抑郁与APOEε4等位基因及其交互效应均使海马功能连接网络失衡，可能是促进AD风险人群认知功能衰退的神经机制。