【摘 要】
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多氯联苯（PCBs）是一种持久性有机污染物,它能够通过食物链富集在生物体中,产生生殖毒性、免疫毒性、神经毒性和肝脏毒性。PCBs在生物体中会进一步形成相关代谢产物,这些代谢物对生物体产生毒害作用,因此需要对其毒性作用和代谢动态进行深入研究。本论文拟对禽蛋中残留较大的PCB95及其代谢物（OH-PCB95、Me O-PCB95）暴露于鸡胚胎肝细胞,研究其毒性作用差异,通过靶向代谢组学方法分析其对鸡胚
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多氯联苯（PCBs）是一种持久性有机污染物,它能够通过食物链富集在生物体中,产生生殖毒性、免疫毒性、神经毒性和肝脏毒性。PCBs在生物体中会进一步形成相关代谢产物,这些代谢物对生物体产生毒害作用,因此需要对其毒性作用和代谢动态进行深入研究。本论文拟对禽蛋中残留较大的PCB95及其代谢物（OH-PCB95、Me O-PCB95）暴露于鸡胚胎肝细胞,研究其毒性作用差异,通过靶向代谢组学方法分析其对鸡胚肝细胞内源物质代谢的干扰,推测细胞的代谢途径变化,然后采用体外肝微粒体孵育法,研究其在生物体中的代谢规律。以期获得PCB95及其代谢物在生物体内残留代谢行为和毒性作用,对PCBs残留的安全性评价提供科学依据,主要结果如下:1.研究发现PCB95及其代谢物对鸡胚肝细胞的毒性不同。通过CCK-8方法检测细胞暴露PCB95及其代谢物后的活性,研究得出细胞暴露密度为1.5×10~5cells/m L,CCK-8染液处理细胞的最佳时间为3 h,使其OD值在0.4-1.2范围内。实验结果表明,OH-PCB95毒性最大,其EC50为4.81μg/m L,而PCB95的EC50为80.85μg/m L,Me O-PCB95的EC50为107.04μg/m L。2.对鸡胚肝细胞抗氧化因子的影响研究表明,10μg/m L的PCB95及其代谢物暴露细胞24 h后,细胞中的ROS和LDH含量均显著性增加,其中OH-PCB95诱导ROS增加量最少,但诱导LDH增加量最多。说明OH-PCB95对细胞的致死率较大,大量的LDH渗透出细胞,因此无更多的ROS产生,这与毒性结果一致。而其他两种代谢物的诱导增加量也与细胞毒性结果一致。3.采用脂质组学和氨基酸代谢组学方法,研究了PCB95及其代谢物对细胞内源性物质的影响。研究结果表明,10μg/m L的PCB95及其代谢物暴露细胞24 h后,PCB95暴露组中有10个差异甘油磷脂,OH-PCB95暴露组有3个,Me O-PCB95暴露组有8个;在氨基酸中,PCB95暴露组有7个差异氨基酸,OH-PCB95暴露组有9个,Me O-PCB95有6个。充分说明PCB95和Me O-PCB95为亲脂化合物,对甘油磷脂的影响较大,也说明羟基代谢物对细胞毒性较大。氨基酸代谢通路分析发现,PCB95主要影响参与免疫调节的氨基酸通路,如苯丙氨酸和酪氨酸的代谢;OH-PCB95主要干扰与基因疾病有关的氨基酸代谢,如半胱氨酸和甲硫氨酸等;Me O-PCB95可能是OH-PCB95的解毒产物,主要影响D-谷氨酰胺等途径,清除OH-PCB95所引起的嘌呤物质。4.在鸡肝微粒体的代谢研究中,采用GC/MS检测方法,首先建立了鸡肝微粒体的孵育系统,优化了微粒体的蛋白浓度、孵育时间、底物浓度。确定蛋白浓度为0.10mg/m L,孵育时间为6 h,底物浓度PCB95为0-144.32μg/m L,OH-PCB95为0-11.13μg/m L,Me O-PCB95为0-55.36μg/m L。根据米氏方程拟合,PCB95的Km为72.16μg/m L,OH-PCB95的Km为5.57μg/m L,Me O-PCB95的Km为27.68μg/m L,说明OH-PCB95对鸡肝微粒体的抑制作用最大,这与细胞毒性结果一致。5.PCB95及其代谢物在肝微粒中的代谢动态研究表明,选用低剂量0.10μg/m L、中剂量1μg/m L、高剂量10μg/m L作为底物浓度,发现所有代谢物能在肝微粒体中进一步代谢,且每个剂量的代谢速率大小不一。低剂量的代谢速率从小到大的顺序为PCB95＜OH-PCB95＜Me O-PCB95;中剂量为OH-PCB95＜PCB95＜Me O-PCB95;高剂量为PCB95＜OH-PCB95＜Me O-PCB95。另外,选用高剂量10μg/m L作为底物浓度,孵育24 h后,发现PCB95在鸡肝微粒体中的代谢无立体选择性。
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