双酚A是世界上生产量最大的工业化学品之一,主要是用于生产聚碳酸酯、环氧树脂。目前在水体、空气、土壤等环境介质中都已发现双酚A的存在,而双酚A主要通过摄食的方式进入人体。双酚A作为一种内分泌干扰物,具有雌激素性质,可以引起生物体的内分泌失调等生理功能异常。前人已经发现双酚A可以穿过血脑屏障直接对中枢神经系统造成损伤,包括损伤啮齿类动物的学习记忆能力。但是不同发育阶段双酚A暴露是否会对前额叶皮层依赖的工作记忆产生影响仍然是个谜。首先我们构建了妊娠期和哺乳期双酚A暴露小鼠模型,并检测了其工作记忆能力的损伤,结果表明相较于对照组小鼠,双酚A暴露小鼠在新物体识别任务与T迷宫任务中表现出明显的工作记忆能力损伤。大脑中前额叶皮层主要负责记忆的储存,而初级视皮层是可以将视觉活动和工作记忆联系起来的关键。我们在体电生理结果显示,小鼠初级视皮层中Gamma振荡振幅显著降低,同时伴随着初级视皮层中γ-氨基丁酸A型受体α1亚基(GABAAα1)的表达显著降低,表明从初级视皮层到前额叶皮层的信息传递可能受到损伤。同时我们检测了前额叶皮层中谷氨酸受体的表达,结果显示与学习息息相关的谷氨酸受体亚基Glu R2的表达显著降低。表明妊娠期和哺乳期双酚A暴露可以通过影响前额叶皮层上游的信息传递,以及降低该脑区兴奋性受体亚基Glu R2的表达来损伤小鼠的工作记忆能力。第二部分研究中,我们构建了两个重要发育时期:妊娠期和哺乳期与幼年期和青春期双酚A暴露大鼠模型,检测暴露结束期大鼠和给与恢复期大鼠的工作记忆损伤。结果与对照组相比,双酚A暴露结束期组大鼠在新物体识别任务中展现出明显的视觉工作记忆损伤。并且我们发现这种学习记忆的损伤是可恢复的,幼年期和青春期双酚A暴露大鼠在给与20天恢复期后,在新物体识别任务中展现出正常工作记忆能力,并且伴随着前额叶皮层中锥体神经元棘密度的恢复,以及Glu R2表达的恢复。而妊娠期和哺乳期双酚A暴露大鼠,在给与20天的恢复期后,与对照组相比在新物体识别任务中仍然表现出明显的工作记忆损伤,并且伴随着前额叶皮层中锥体神经元棘密度降低与Glu R2的表达降低;当我们进一步给与20天的恢复期后,这种由双酚A暴露所引起的损伤才得到恢复。总之,我们的研究表明妊娠期和哺乳期双酚A暴露会显著损伤小鼠的工作记忆,并且伴随着初级视皮层与前额叶皮层脑区的功能受损。妊娠期和哺乳期与幼年期和青春期两个发育早期双酚A暴露都会损伤大鼠的工作记忆,并且妊娠期和哺乳期双酚A暴露对与大鼠视觉工作记忆的影响比幼年期和青春期暴露双酚A更加深远。我们的工作对双酚A暴露对人的影响提供了重要的理论基础,并为临床诊断提供了可能的检测标准。