【摘 要】
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研究背景乳腺癌居女性癌症发病率及死亡率的首位。复发与转移是导致乳腺癌患者死亡的最主要原因。组蛋白的甲基化及去甲基化修饰在转录调控中起着关键作用。赖氨酸去甲基化酶2A（lysine demethylase 2A,KDM2A）是第一个发现的含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,KDM2A能使H3K36发生去甲基化,从而抑制靶基因的转录。已有研究表明KDM2A在乳腺癌细胞转移方面的作用仍存在争议,且其机制
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研究背景乳腺癌居女性癌症发病率及死亡率的首位。复发与转移是导致乳腺癌患者死亡的最主要原因。组蛋白的甲基化及去甲基化修饰在转录调控中起着关键作用。赖氨酸去甲基化酶2A（lysine demethylase 2A,KDM2A）是第一个发现的含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,KDM2A能使H3K36发生去甲基化,从而抑制靶基因的转录。已有研究表明KDM2A在乳腺癌细胞转移方面的作用仍存在争议,且其机制也尚未明确。因此我们想进一步明确KDM2A在乳腺癌转移方面的作用,并寻找其调控机制。研究方法1.应用BCIP数据库,从转录水平分析KDM2A表达量与无远处转移生存期之间的关系;2.通过免疫组化分析KDM2A的蛋白表达水平与乳腺癌组织病理分期的相关性;3.应用迁移实验、侵袭实验体外验证KDM2A敲低及恢复对乳腺癌细胞迁移、侵袭能力的影响;4.利用高通量测序分析,寻找KDM2A调控的靶基因及其通路;5.应用实时荧光定量PCR检测下游靶基因的转录水平。研究结果1.BCIP数据库分析发现KDM2A的mRNA水平与乳腺癌无远处转移生存期正相关;2.免疫组化染色结果显示KDM2A的表达水平越高,分期越早,提示与乳腺癌恶性程度呈负相关;3.敲低KDM2A乳腺癌细胞的迁移、侵袭能力增强,恢复KDM2A能抑制乳腺癌细胞的迁移,恢复去甲基化酶活突变的KDM2A其抑制迁移能力未恢复;4.KDM2A能抑制下游转移关键诱导因子EGF、TSPAN8的表达,敲低KDM2A使EGF、TSPAN8的表达上调。研究结论KDM2A通过抑制转移关键诱导因子EGF和TSPAN8的转录,从而抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭能力,且依赖于去甲基化酶活性;KDM2A的表达与乳腺癌的转移及进展呈负相关。这提示KDM2A可作为乳腺癌预后良好的诊断标志物。
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