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分子力场的精确度对蛋白质的分子模拟至关重要。近几十年来,人们成功地将分子力场方法用于蛋白的结构模拟,但其仍存在一些内部缺陷,例如传统的力场方法无法正确描述蛋白质的二级结构,且固定的电荷参数不能正确描述蛋白分子的电荷性质。这些缺陷都可能导致计算结果不可靠。因此,对传统力场参数的改进和完善势在必行。针对此类问题,本论文从以下两个方面展开研究。首先,蛋白质主链二面角参数对其二级结构具有决定性影响。我们以丙氨酸二肽为模型体系,在AMBER03和AMBER99SB力场基础上重新拟合主链二面角势。利用HF/6-31g**优化并在M06-2X/aug-cc-pVTZ下计算单点能,将丙氨酸二肽的主链二面角势通过二维耦合Fourier级数展开进行参数化。溶剂效应分别用极化连续介质模型和基于溶质电子密度的SMD溶剂模型计算,得到两套参数。研究结果表明,M06-2X计算的势能面与MP2的结果吻合很好,且计算时间大大减少。向整个主链二面角相空间进行二维耦合级数展开和参数化,而不局限于部分稳定构象。考虑到量子力学与分子力学之间的差异性,二肽模型的分子力学优化也在固定主链二面角的情况下进行,并用GB模型模拟溶剂环境。量子力学以及分子力学水平下溶剂模型的差异使得参数拟合具有一定难度。其它力场参数都来自于AMBER力场。利用此新拟合的主链二面角势,我们研究了一些具有实验结构的小分子模型体系以及折叠蛋白。结果表明,该力场计算的J耦合值、化学位移、二级结构分布等与实验结果吻合很好,且相比于AMBER03和AMBER99SB都有较大改进,对描述能量随主链二面角的变化非常有效。针对静电部分的校正,本课题组开发了极化专一性蛋白电荷(PPC)。PPC能很好地描述蛋白体系的静电相互作用。蛋白晶体不同于蛋白溶液,它具有其特殊的静电环境。而对于这类体系的模拟,显性极化力场是必不可少的。本论文用PPC对毒性蛋白Ⅱ模拟250ns,并与AMBER99SB力场比较分析晶体的稳定性。研究表明对于维持晶体结构的稳定性,PPC优于AMBER99SB力场。在PPC下,点阵中的单体以及超级晶胞中的点阵都更稳定,RMSD比AMBER99SB力场要小,并且点阵原子浮动与实验值更一致。晶体结构中每个接口的几乎所有的相互作用在PPC下都能够保持。然而,Asp53和Gln37之间形成的氢键和Arg56和His64之间的碳-π相互作用在PPC和AMBER99SB两力场下都被断开。因此,在新的电荷模型下同时优化范德华相互作用参数是必不可少的。