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背景：全球深部真菌感染形势日益严峻，深部真菌感染死亡率现已成为医院感染的重要死因。目前抗真菌药物是控制深部真菌感染的主要手段。经典的抗真菌药物普遍存在毒性大或抗菌谱窄或价格昂贵等缺点。伏立康唑是2002年上市的第2代三唑类抗真菌药，具有良好的药动学特征和抗菌谱广等优点，可望成为抗深部真菌感染的一线药物。伏立康唑主要由CYP2C19、CYP3A4代谢。该药在相同剂量下，疗效和不良反应存在显著的个体差异，CYP2C19的遗传变异可能是导致其个体差异的主要原因。特别是值得一提的是，CYP2C19的遗传多态性存在显著的种族差异。在白种人中，PM的发生率约为3％—5％，而在中国人群中弱代谢者的发生频率高达18％—23％。因此，研究中国人群中，CYP2C19基因型对伏立康唑药代动力学的影响具有更加重要的意义。此外，体外研究表明，CYP3A4抑制剂可能会对伏立康唑药动学产生影响。目的：本项课题旨在研究CYP2C19基因型及CYP3A4抑制剂红霉素对伏立康唑药动学的影响，为伏立康唑的临床合理应用提供理论基础。研究方法：采用PCR-RFLP方法筛选受试者，选取CYP2C19野生型纯合子，突变型杂合子，突变型纯合子各六名进入临床试验。试验采用随机交叉设计，分为两个阶段进行。第一阶段中A组受试者（9名）服用红霉素500 mg，每日三次，共连续服用4天。第4天所有受试者口服伏立康唑200 mg。采集0到24小时的外周静脉血，用于药代动力学评价。经过14天洗脱期后交叉重复试验。伏立康唑血药浓度用HPLC检测。结果：CYP2C19基因型对伏立康唑药动学的影响：仅服用伏立康唑，CYP2C19野生型纯合子、突变型杂合子、突变型纯合子中伏立康唑药物代谢动力学参数：T1／2分别为3.72±2.12、4.09±2.84和8.69±5.17 h；Cmax分别为2.22±0.77、2.29±0.47和3.03±0.75μg／mL；Tmax分别为1.25±0.69、1.50±0.63和1.50±0.71 h；AUC0-24分别为7.05±2.99、8.60±5.62和24.23±11.05 h·μg／mL；AUC0-8分别为7.70±2.99、10.75±9.42和30.95±19.20 h·μg／mL；CLoral／F分别为499±228、452±233和153±110 mL／min。CYP2C19突变型纯合子与野生型纯合子及突变型杂合子在AUC0-24（P＜0.001）、AUC0-8（P＜0.001）、CLoral／F（P＜0.001）和T1／2（P＜0.001）的差别均有统计学意义；Cmax（P＞0.05）、Tmax（P＞0.05）差别无统计学意义。CYPC219野生型纯合子与突变型杂合子间各主要药动学参数均无差别（P＞0.05）。CYP3A4抑制剂红霉素对伏立康唑药动学的影响：服用红霉素后，Cmax、AUC0-24、AUC0-8均明显增高。Cmax为2.36±0.78μg／mL vs 3.16±0.76μg／mL（P＜0.001）；AUC0-24为12.65±10.15 h·μg／mL Vs 18.97±13.86 h·μg／mL（P＜0.001）；AUC0-8为15.62±15.11 h·μg／mL Vs 23.63±20.45 h·μg／mL（P＜0.001）；CLoral／F显著降低（381±244 mL／min vs 245±171 mL／min，P＜0.001）：T1／2（5.31±3.96 h vs 6.57±4.44 h，P=0.375）和Tmax（1.41±0.64 h vs 1.12±0.60 h，P=0.205）无明显改变。红霉素对伏立康唑代谢的抑制程度与CYP2C19的基因型有关，其对CYP2C19突变纯合子及突变杂合子的抑制程度大于对CYP2C19野生纯合子的作用。服用红霉素后，CYP2C19突变型纯合子伏立康唑AUC0-8（30.95±19.20 h·μg／mL vs 47.09±23.50 h·μg／mL，P=0.003）显著增高，CLoral（153±110 mL／min verus 93±64 mL／min，P=0.003）显著降低。CYP2C19突变型杂合子AUC0-8（10.75±9.42 h·μg／mL vs 16.95±8.10h·μg／mL，P=0.009）显著增高，CLoral（452±233 mL／min vs 240±125mL／min，P=0.018）。但对于CYP2C19野生型纯合子，其服用红霉素后，伏立康唑代谢的改变无统计学意义，AUC0-8（7.70±2.99 h·μg／mL vs10.75±5.32 h·μg／mL，P=0.151），CLoral／F（499±228 mL／min vs 375±176 mL／min，P=0.080）。结论：1、CYP2C19基因型是影响伏立康唑药动学的重要因素；2、人体内CYP3A4抑制剂红霉素可抑制伏立康唑的代谢；3、红霉素对伏立康唑代谢的抑制程度与CYP2C19的基因型有关，其对CYP2C19突变型纯合子及突变型杂合子的抑制程度大于对CYP2C19野生型纯合子的作用。