【摘 要】
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动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一种慢性炎症疾病,以脂质在动脉血管壁内沉积为主要特征。研究表明,在动脉粥样硬化的不同发展阶段,细胞凋亡发挥着重要的调节功能。动脉粥样硬化早期,平滑肌细胞和炎症细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）以及内皮细胞的凋亡可能延缓动脉粥样硬化过程[1];然而,一旦斑块形成,富含脂质的平滑肌细胞和巨噬细胞的大量凋亡可能会导致斑块破裂和血栓形成,加重动脉粥样硬化[
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动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一种慢性炎症疾病,以脂质在动脉血管壁内沉积为主要特征。研究表明,在动脉粥样硬化的不同发展阶段,细胞凋亡发挥着重要的调节功能。动脉粥样硬化早期,平滑肌细胞和炎症细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）以及内皮细胞的凋亡可能延缓动脉粥样硬化过程[1];然而,一旦斑块形成,富含脂质的平滑肌细胞和巨噬细胞的大量凋亡可能会导致斑块破裂和血栓形成,加重动脉粥样硬化[1]。Tnfaip2是肿瘤坏死因子α诱导蛋白2的编码蛋白,可以调节细胞增殖和迁移,是血管生成、隧道纳米管形成的多功能介质。前期研究发现,干扰Tnfaip2可以减轻ApoE-/-小鼠体内斑块的形成,且293T过表达Tnfaip2可以增加Bcl-2蛋白水平。Bcl-2是内源性细胞凋亡（线粒体凋亡）途径相关Bcl-2家族的抗凋亡蛋白,而线粒体凋亡是细胞凋亡的重要形式,还没有文献报道有关Tnfaip2与线粒体凋亡的关系以及是否可以通过调节线粒体凋亡来调控动脉粥样硬化。因此本文以线粒体凋亡为切入点探究Tnfaip2对氧化应激环境下的线粒体凋亡的调节及作用机制,并进一步验证Tnfaip2在动脉粥样硬化发生发展中的作用。本研究通过骨髓移植实验验证Tnfaip2在动脉粥样硬化的作用,结果发现移植Tnfaip2敲基因（Tnfaip2-/-）小鼠骨髓细胞的Ldlr-/-受体鼠的主动脉斑块、血脂水平以及多种炎症因子都有明显降低,进一步验证了 Tnfaip2的促动脉粥样硬化功能,同时移植Tnfaip2-/-小鼠骨髓细胞的Ldlr-/-受体鼠主动脉根部斑块中的巨噬细胞凋亡较移植WT骨髓细胞的受体鼠更多,因此推测Tnfaip2可以通过调节细胞凋亡调控动脉粥样硬化;细胞实验通过WT及Tnfaip2-/-小鼠的腹腔巨噬细胞（Peritoneal Macrophage,PMΦ）或骨髓来源的巨噬细胞（Bone Marrow-Derived Macrophage,BMDM）以及293T细胞过表达Tnfaip2来探究H2O2或CCCP诱导的细胞凋亡过程中Tnfaip2的作用,发现Tnfaip2可以抑制细胞凋亡、线粒体膜电位的降低（线粒体凋亡的早期标志）以及减少线粒体ROS的累积,同时还发现Tnfaip2可以抑制Bax、Bak相互结合及其在线粒体上的寡聚化并减少细胞色素C的释放。结果提示,Tnfaip2通过抑制线粒体凋亡来促进动脉粥样硬化。本实验系统的研究了 Tnfaip2对动脉粥样硬化以及线粒体凋亡的作用,为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了新的潜在治疗靶点以及理论依据。
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