【摘 要】
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乙型肝炎的临床治疗主要依赖于病毒逆转录抑制剂和干扰素,但大部分药物具有肾毒性和骨毒性等副作用,长期用药产生耐药性等缺陷,现有疗法尚不能治愈乙肝。HBV核衣壳保护病毒基因组,并为前基因组RNA（pg RNA）逆转录成DNA创造环境,破坏正常功能性衣壳的形成阻断了病毒粒子的复制和环状共价闭合DNA（ccc DNA）库的扩增,因此调节衣壳蛋白装配有望实现功能性治愈乙肝,靶向衣壳蛋白组装被视为抗乙肝药物研
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乙型肝炎的临床治疗主要依赖于病毒逆转录抑制剂和干扰素,但大部分药物具有肾毒性和骨毒性等副作用,长期用药产生耐药性等缺陷,现有疗法尚不能治愈乙肝。HBV核衣壳保护病毒基因组,并为前基因组RNA（pg RNA）逆转录成DNA创造环境,破坏正常功能性衣壳的形成阻断了病毒粒子的复制和环状共价闭合DNA（ccc DNA）库的扩增,因此调节衣壳蛋白装配有望实现功能性治愈乙肝,靶向衣壳蛋白组装被视为抗乙肝药物研发的重要领域。本文通过对HBV衣壳装配调节剂复合晶体结构进行重对接、交叉对接以及区分能力评估,优选5E0I和5WRE作为分子对接的模板,采用Block Buster和PAINS过滤器初步过滤筛选SPECS小分子化合物库,经Glide SP,Prime MM-GBSA模块打分筛选得90个候选分子,选取结合模式合理的10个化合物进行抗HBV-DNA复制细胞活性测试,发现芳胺乙酰氨基苯甲酰胺衍生物XS-5具有中等抗HBV活性,IC50为3.03μM,值得进一步结构修饰和优化。根据XS-5的分子对接结果,本论文在保留芳胺乙酰氨基苯甲酰胺母核的基础上,采用生物电子等排原理,分别对处于溶剂区的苯乙基胺部分,以及处于疏水口袋的甲磺酰胺苯基部分进行考察,设计、合成了新型苯甲酰胺类化合物共55个。体外细胞活性表明,有4个目标化合物A-21、B-13、B-23、B-24的活性较先导化合物有显著提升,IC50值为0.1～0.4μM,分别为XS-5的10～30倍。进一步选取化合物B-13进行体外代谢研究,结果表明,化合物B-13在大鼠全血、模拟胃液、模拟肠液及人肝微粒体中具有良好的稳定性,目前正开展体内药物代谢实验和机制验证实验。综上所述,本论文通过虚拟筛选发现全新结构的HBV衣壳蛋白装配调节剂,并对其进行系统结构优化,使目标分子的抗HBV活性显著提升,为后续的苯甲酰胺类HBV衣壳蛋白装配调节剂的研究提供了扎实的基础。
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