不同剂量L-NAME诱导先天性肥厚性幽门狭窄大鼠动物模型的系列研究

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第一部分  目的:本研究旨在利用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME经灌胃方式建立先天性肥厚性幽门狭窄(CHPS)动物模型,比较不同剂量L-NAME对CHPS新生鼠生长发育的影响及幽门肌厚度的差异。  方法:将受孕后的8只SD大鼠随机分为实验组(A组、B组、C组)及对照组,以新生鼠为实验对象。自孕期第13天始至新生鼠生后第21天,A组、B组、C组孕鼠经灌胃方式分别给予不同剂量的L-NAME(分别为60mg/kg/d、300mg/kg/d、600mg/kg/d),对照组经相同途径给予同等剂量的生理盐水。新生鼠生后第1天、7天、14天、21天分别称重,生后第21天麻醉处死,留取幽门组织,HE染色后显微镜下测量幽门环肌层的厚度。  结果:(1)母鼠孕期在22~24天。用药期间各组孕鼠均无死亡、早产或流产等不良反应。  (2)对照组、A组、B组、C组分别产新生鼠24只、21只、22只、21只。从出生至生后第21天,全部新生鼠存活。对照组新生鼠未发现肢体发育异常情况。A组新生鼠:右后肢缺如畸形有6只、双后肢缺如畸形有2只;B组新生鼠:右后肢缺如畸形有6只、双后肢缺如畸形有1只;C组新生鼠:双前肢缺如畸形有7只、四条肢体缺如畸形有4只;A组、B组、C组新生鼠肢体缺如畸形率分别为11.9%、9.1%、35.7%。新生鼠畸形率实验组明显高于对照组(p值均为0.000,p<0.001);A组与B组相比,差异无统计学意义(χ2=0.36,p>0.05);C组高于A组、B组,差异均有统计学意义(χ2=40.38,p=0.000;χ2=61.14,p=0.000,p<0.001)。  (3)实验期间各组新生鼠均未发现呕吐症状情况。从新生鼠出生到实验结束,对照组、A组均未出现腹胀现象。在生后第7~14天B组新生鼠出现轻度腹胀,C组腹胀更明显。但在生后第14~21天,B组、C组新生鼠的腹胀症状逐渐减轻,到实验结束处死时,新生鼠腹胀症状不明显。  (4)A组、B组、C组新生鼠出生体重低于对照组,体重差异有统计学意义(p值均为0.000,p<0.001),而A组、B组、C组各组出生体重之间的差异无统计学意义(p=0.872,p=0.927,p=0.937,p>0.05);A组、B组、C组新生鼠生后第7天、14天及21天的体重增长速率均明显低于对照组,差异均有统计学意义(p值均为0.000,p<0.001)。  (5)与对照组新生鼠相比,A组、B组、C组第21日龄新生鼠幽门肌明显增生、肥厚,尤以环形肌为主,环形肌纤维排列紊乱。第21日龄新生鼠对照组、A组、B组、C组幽门环肌的平均厚度(??±S)分别为0.24±0.07,0.30±0.11,0.34±0.11,0.41±0.11(单位:mm),p值均为0.000,p<0.001,幽门环肌厚度差异均有统计学意义。A组、B组、C组各组之间幽门肌厚度的差异均有统计学意义(p值均为0.000,p<0.001)。  结论:(1)经灌胃给予不同剂量L-NAME均可诱导新生SD大鼠出现幽门肥厚梗阻。(2)在L-NAME诱导SD大鼠CHPS动物模型方面,600mg/kg剂量可能优于小剂量60mg/kg。  第二部分  目的:研究神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、c-Met蛋白在CHPS大鼠幽门的表达情况,探讨nNOS、c-Met蛋白在CHPS起病中的影响作用。  方法:将受孕后的SD大鼠随机分为实验组(A组、B组、C组)及对照组,以新生鼠为实验对象。自孕期第13天始至新生鼠生后第21天,A组、B组、C组母鼠经灌胃方式分别给予不同剂量的NOS抑制剂L-NAME(分别为60mg/kg/d、300mg/kg/d、600mg/kg/d),建立CHPS动物模型,对照组经相同途径给予等量的生理盐水。新生鼠生后21天,腹腔注射麻醉,留取幽门组织作石蜡切片。免疫组化后运用图像分析技术分别测定nNOS、c-Met蛋白表达的阳性面积(Area)、平均光密度(MD)和积分光密度(IOD)三项指标作半定量分析。  结果:(1)nNOS主要表达于幽门环肌和纵肌间的肠肌神经丛细胞胞浆内,实验组中nNOS染色阳性神经纤维表达的Area和IOD及MD均较对照组减少,差异具有显著性(P<0.01,P<0.01,P<0.01)。  (2)c-Met蛋白主要表达于幽门粘膜层上皮细胞的胞浆及胞核,实验组中c-Met蛋白表达的Area和IOD及MD均较对照组增加,差异具有显著性(P<0.01,P<0.01,P<0.01)。  结论:(1)L-NAME可能抑制胎鼠和新生鼠幽门区肠肌神经丛细胞内nNOS的活性或表达,导致幽门肌肥厚,引起幽门梗阻。(2)L-NAME可能激活胎鼠和新生鼠幽门粘膜上皮细胞c-Met/HGF信号通路,导致c-Met蛋白表达增加,幽门粘膜肥厚,加重了幽门梗阻。(3)大剂量L-NAME对幽门发育影响作用更显著。
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