【摘 要】
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近年来艾滋病（AIDS,病原体为HIV）已经逐渐变成一种可控的慢性疾病,但患者始终无法彻底痊愈。目前药物治疗HIV会产生一定的耐药性,所以研发高效低毒抗HIV的药物一直是众多药物学家们的研究热点。2005年,吴久鸿等人从国内植物毛叶假鹰爪（Desmos dumosus）中分离得到了一种β-位羟基取代的查尔酮类天然产物Desmosdumotin D（以下简称Des-D）,药理结果显示其具有高效的抗H
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近年来艾滋病（AIDS,病原体为HIV）已经逐渐变成一种可控的慢性疾病,但患者始终无法彻底痊愈。目前药物治疗HIV会产生一定的耐药性,所以研发高效低毒抗HIV的药物一直是众多药物学家们的研究热点。2005年,吴久鸿等人从国内植物毛叶假鹰爪（Desmos dumosus）中分离得到了一种β-位羟基取代的查尔酮类天然产物Desmosdumotin D（以下简称Des-D）,药理结果显示其具有高效的抗HIV活性。由于它在植物中的含量太低,这严重限制了其后续的生物活性研究。本论文通过化学合成的手段完成了天然产物Des-D的制备,再对其进行分子结构改造,合成了系列Des-D类似物,并对其进行了抗HIV活性评价。具体工作如下:（1）参照K.Nakagawa-Goto博士的Des-D全合成路线,我们从提高产率、降低操作难度、降低成本等角度出发优化整条路线,总收率则由4.4%提高至5.4%。改进的部分包括:在醛中的羰基还原成亚甲基的步骤中将不易储存的还原剂Na BH3CN改为Zn粉后,产率从53.0%提高至86.4%;个别中间体可在甲醇中重结晶,简化分离纯化操作;在引入苯甲酰氧基的步骤中,不影响下一步反应的前提下采用双酰化产物代替原中间体单酰化产物,产率由55.3%提高至73.0%;在Baker-Venkataraman重排中,室温下选用溶剂DMSO与碱t-Bu OK,可解决纯化困难的问题。最终得到的产物Des-D是烯醇与双酮共存（摩尔比为2:1）的互逆异构体。（2）在合成Des-D类似物的研究中,首先是对A环的修饰,选用廉价且方便获取的原料2,6-二羟基苯乙酮和全合成中间体为底物探索Baker-Venkataraman重排的普适条件,合成一系列5个类似物;选择化合物22为底物在B环的可修饰位点上引入卤族元素或烷基,完成了8个查尔酮类似物的合成;通过引入亲水性基团来提高类似物水溶性的操作并未成功,过程中得到3个新的类似物。其关键中间体和目标产物均通过~1H NMR、13C NMR以及HRMS等进行了结构表征。（3）完成了Des-D及10个类似物对HIV-1整合酶的抑制活性研究。实验结果显示:天然产物Des-D的IC50值为13.6μmol·L-1,活性最高。化合物21与14的IC50值分别为101.3μmol·L-1和161.0μmol·L-1。化合物20,39无明显抑制作用,IC50值均大于200μmol·L-1,其余化合物表现无活性。在此基础上利用计算机模拟分子对接研究Des-D、21与HIV-1整合酶的结合机制。初步构效关系分析:A环C-4位甲氧基为有效官能团,C-5位醛基为可能的药效团,C-6位的羟基能较好的与HIV-IN核心结构域结合,不能被保护,B环引入卤族元素或烷基修饰对活性没有提高。
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