药物的治疗效果取决于其生物利用度,最终取决于药物分子的溶解度,药物的溶解度是在全身循环中达到所需药物浓度以发挥药理作用的重要参数之一。由于水溶性差,目前有超过90%的亲脂性候选药物无法上市,因此本试验选择了四种水溶性差的药物:吲哚美辛、布洛芬、核黄素、茶碱作为模型药物,以精氨酸、葡甲胺、烟酰胺、尿素、甘氨酸、水杨酸钠为助溶剂。通过相溶解度研究了每一种助溶剂对每一种药物的助溶作用,筛选出对模型药物助溶效果较好的助溶剂。采用差示扫描量热法、X射线衍射法、傅里叶变换红外色谱法对药物与助溶剂之间的相互作用进行表征和研究。最后通过测定药物在不同p H磷酸盐缓冲液中的表观油水分配系数,考察了助溶剂对药物在胃肠道中脂溶性的影响。第一部分难溶性药物助溶剂的筛选目的:筛选出对难溶性药物助溶效果较好的助溶剂。方法:将过量的布洛芬（IBU）、吲哚美辛（IN）、核黄素（RIB）、茶碱（THEO）分别加入到不同浓度精氨酸（Arg）、葡甲胺（MEG）、烟酰胺（NIC）、尿素（UR）、甘氨酸（Gly）、水杨酸钠（SS）的水溶液中,搅拌24 h平衡后过滤,采用紫外分光光度法测定药物分别在不同浓度助溶剂中的溶解度,绘制药物溶解度与助溶剂浓度曲线;测定了不同浓度助溶剂p H值,绘制药物溶解度与助溶剂浓度、p H关系曲线图。结果:IN溶解度随Arg、MEG、NIC、UR、Gly等浓度的增加而增加,其中Arg、MEG对IN的助溶效果较好;IBU溶解度随Arg、MEG浓度的增加而增加,并且这两种助溶剂对IBU的助溶效果都比较好;Arg、MEG、NIC、UR、Gly、SS对核黄素助溶效果都比较差;THEO溶解度随Arg、MEG、NIC、UR、Gly、SS等浓度的增加而增加,其中Arg、MEG、NIC、SS对THEO的助溶效果较好;IN、IBU、THEO溶解度随Arg、MEG p H值的增大而增大,THEO溶解度随NIC p H值的减小而增大。结论:本部分试验筛选得到对IN和IBU助溶效果较好的助溶剂都是Arg和MEG;对THEO助溶效果较好的助溶剂是Arg、MEG、NIC、SS;药物溶解度与助溶剂p H具有相关性。第二部分难溶性药物与助溶剂相互作用研究目的:对药物助溶剂复合物进行表征,研究助溶剂对难溶性药物增溶作用的机制。方法:采用冷冻干燥法制备药物助溶剂复合物粉末,通过X射线衍射法、差示扫描量热法、傅里叶变换红外色谱法等分析复合物的形成机制。结果:XRD、DSC均表明IN与Arg、MEG在水中发生了相互作用生成了新的无定型物质;IBU与Arg、MEG在水中发生了相互作用生成了新的无定型物质;THEO与Arg在水中发生了相互作用生成了新的物质;THEO与MEG在水中发生了相互作用生成了新的无定型物质;THEO与NIC在水中发生了相互作用生成了新的低共熔物;THEO与SS在水中发生相互作用生成了新物质。通过FTIR测定推测得出IN与IBU都是与Arg、MEG发生成盐反应生成了无定型物质从而提高了溶解度;THEO与Arg可能是通过THEO的嘌呤与Arg的胍基产生共轭效应生成了THEO-Arg络合物;THEO和MEG之间形成氢键,生成了非晶态的THEO-MEG络合物;THEO的嘌呤分别与NIC的吡啶环和SS的苯环产生π-π共轭效应生成了THEO-NIC、THEO-SS络合物。结论:本部分采用XRD、DSC、FRIR综合测定得出助溶剂提高难溶性药物的溶解度作用机制主要与助溶剂和药物本身分子结构中的官能团有关,可以根据药物本身官能团酸碱性,是否有芳香环、是否可以形成氢键等选择合适的助溶剂。第三部分难溶性药物及药物助溶剂复合物表观油水分配系数测定目的:测定药物及药物助溶剂复合物在不同的p H磷酸盐缓冲溶液中的表观油水分配系数。方法:采用高效液相色谱法测定药物的质量浓度,水浴恒温振荡-摇瓶法测定药物及药物助溶剂复合物的表观油水分配系数。结果:37℃时IN及IN与Arg、MEG复合物在p H1.0-8.0磷酸缓冲液范围内的lg P值在-1.08-1.72之间;37℃时IBU及IBU与Arg、MEG复合物在p H1.0-8.0磷酸缓冲液范围内的lg P值在-0.37～1.49之间;37℃时THEO及THEO与Arg、MEG、NIC、SS复合物在p H1.0-8.0磷酸缓冲液范围内的lg P值在-0.06～0.32之间。结论:IN、IBU、THEO都是脂溶性好的药物,而且IBU和IN在磷酸盐缓冲溶液中表观油水分配系数都与介质的p H值具有相关性,都随介质p H值的增大而减小。使用助溶剂Arg、MEG、NIC、SS不会降低IN、IBU、THEO本身在胃肠道的脂溶性。