蛋白质是生命活动的基本物质。它是一种由氨基酸聚合而成的链状大分子,具有多种多样的生物学功能。这些特异性的生物学功能通常取决于蛋白质的天然空间构象。而蛋白质分子的空间构象是由它们的氨基酸序列决定的。蛋白质从氨基酸序列形成复杂的具有生物学功能的空间结构的过程称为蛋白质折叠。蛋白质折叠是蛋白质科学中的重要组成部分,其机制又被称为第二遗传密码。蛋白质折叠与蛋白质结构预测和蛋白质设计都有着密切的联系。此外,错误的折叠还会引起蛋白质的聚集,从而导致疾病,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。因此,对蛋白质折叠动力学的研究具有重要的生物学意义。近三十年来,随着实验技术和理论模型的发展,科学家们对蛋白质的折叠进行了深入的研究,并且对较小的球蛋白的折叠机制有了较深刻的认识。但是,对蛋白质的一些特殊的折叠机制的理解仍然不完整。在本文中,我们通过研究一些特殊的折叠行为,揭示了相关的折叠机制,并且对一种蛋白质动力学的简化模型做出了成功的改进。主要研究内容如下：　　 ⑴使用简化模型对核糖体蛋白S6的折叠行为进行了深入的研究。核糖体蛋白S6的磷酸化被认为是细胞翻译器中的生物合成所必须的过程。最近的实验和理论工作表明,尽管拓扑结构在小的单结构域球蛋白的折叠过程中起着决定性作用,能量因素在折叠过程中也扮演着重要的角色。而S6蛋白的折叠行为给这个观点提供了支持。人们研究了核糖体蛋白S6的折叠,并发现它的环状突变体的折叠转变态相对于野生型发生了很大的改变。这种改变被认为是由不平衡的相互作用能量的分布引起的。由于只考虑拓扑结构因素的G(o)模型无法表现出S6的这种折叠行为,我们根据氨基酸残基的物理化学性质修改了G(o)模型的相互作用能量。利用修改后的模型,我们模拟出了S6突变体和野生型蛋白的φ值,折叠核以及折叠行为,模拟结果与实验结果符合较好。此外,通过比较修改后的和原来的G6模型,我们发现疏水相互作用是导致S6特殊的折叠行为的主要组成部分。较强的疏水相互作用存在于相对长程的相互作用中,用来补偿较大的胎链熵减。这表明,通过安排疏水残基的位置很可能是自然界的一种维持蛋白质折叠协作性的方法。因此,我们的研究揭示了一种策略和机制,被自然界用于解决维持蛋白折叠协作性与维持功能所需要的结构之间的矛盾。另外,我们还讨论了这种机制与错误折叠的关系。　　 ⑵对BBL蛋白的折叠进行了研究,并且讨论了蛋白的拓扑结构和折叠协作性的关系。折叠协作性是蛋白质折叠的一个基本属性,它可以防止折叠中间态以及可能伴随而来的有害的聚集。它还是跟许多重要的生物学过程的基础。因此,折叠协作性是蛋白质折叠动力学中的一个重要问题。由于拓扑结构在决定蛋白质折叠行为中扮演重要角色,我们相信它与折叠协作性也有着紧密的关系。在这个工作中,我们使用简化模型详细的研究了BBL蛋白剪切体的低协作性的折叠行为。对比两态蛋白CI2和SH3,BBL在折叠中表现出结构元素之间相对较弱的热耦合,而这些弱耦合主要存在于长程相互作用中。这完善了我们对于BBL的"downhill”型折叠的根源的理解,强调了蛋白质的三级结构在决定折叠协作性中的重要性。我们进一步分析了BBL的低协作性折叠的结构上的根源,并且将我们的猜想延伸到其它的两态和多态蛋白上。基于热力学耦合和动力学耦合的考虑,我们提出分散的天然接触的比例,天然接触肽链熵的差异以及接触序是影响折叠协作性的主要结构因素。通过结合这些结构因素,我们预测了86个已经通过实验测定了的蛋白的折叠协作性,获得了满意的预测准确率。　　 ⑶改进了一种全原子G(o)模型。由于传统的G(o)模型精度较低而全原子模型计算能力有限,为了解决目前这种矛盾人们发展出一些中间精度的模型来适应研究的需要。其中有一些模型基于氨基酸的物化性质提高了相互作用能量的精度,另外一些则提高结构表述的精度而仍然使用非常简化的相互作用势,其中具有代表性的就是全原子G(o)模型。在以前的研究工作中,G(o)类型的相互作用势被使用在全原子结构的模型中。但是考虑到更加复杂的全原子结构表述,在传统的G6模型中所使用的定义接触的方法应该不再适用于全原子G(o)模型。因此,通过考虑分子内拥挤环境中的屏蔽效应,我们提出了一种改进的定义接触的方法。使用这种方法可以排除大量用传统方法定义的被屏蔽的天然接触。这使得合理的更大的距离阈值可以被用来定义天然接触,而不会定义过多错误的被屏蔽的接触。为了验证这种新的天然接触的定义方法,我们通过动力学模拟研究了CI2和SH3的折叠。更加真实的结构表达方法和更合理的接触定义,使得理论模拟表现出更好的折叠协作性和更准确的φ值。这表明全原子G(o)模型比传统的G(o)模型更加出色。受益于全原子G6模型的全原子表述和更好的表现,我们还讨论了蛋白侧链和主链结构的形成在折叠过程中的关系。