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表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)具有催化活性并受到严密的调控。EGFR及其家族成员包括ErbB2/Neu/HER2, ErbB3/HER3和ErbB4/HER4在调控一系列的细胞活动中起到极其重要的作用,包括细胞的增殖,生存和转移。EGFR表达失调的癌症往往是恶性疾病并且临床预后很差。研究表明,EGFR是一个合理有效的癌症治疗靶点。论文选择EGFR作为靶点,设计合成了4,6-二取代嘧啶类化合物,同时进行了基于EGFR蛋白结构的虚拟筛选,并对所合成和筛选的化合物进行了生物活性评价；基于4-苯胺喹唑啉和4-苯胺喹啉母体结构,设计合成了EGFR生物分子探针,并对其进行了生物活性评价。最后针对EGFR抑制剂做了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,对相关化合物的设计进一步作了探讨。具体研究内容如下：1.设计合成了17个4-[3-氯-4-(3-氟苯乙氧基)苯胺]-6-(3-取代苯氧基)嘧啶类化合物,并对所合成化合物进行了生物活性研究。EGFR激酶活性测试表明,苯氧基3-位取代类型为丙烯酰胺,氰基乙酰胺,4-氨基-6-嘧啶胺和苯氧乙酰胺的化合物具有最好的激酶活性,对EGFR/ErbB-2激酶的IC50分别为37/29nM,48/38nM,61/42nM和65/79nM。其中,细胞抗增殖活性最好的为丙烯酰胺和4-氨基-6-嘧啶胺取代化合物,对A431/SKOV-3细胞的IC50分别为3.25/0.89μM和4.24/0.71μM。2.基于对接的方法对SPECS数据库进行了虚拟筛选,挑选了43个化合物进行了生物活性测试。激酶实验结果表明,13个化合物对EGFR的抑制活性在微摩尔级别,7个化合物对EGFR的半数抑制率在10μM以下。其中化合物3-{[1-(3-氯-4-氟苯基)-3,5-二氧代-4-吡咯烷烯]甲基}苯基-2-噻吩乙酯具有最高的激酶抑制活性,IC50为3.5μM。细胞实验表明化合物4-[4-(苯氧基)苄基]-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3,5-吡咯烷二酮和2-氨基-3-(1,3-亚甲基双氧苯基-5-基二氮烯基)-5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮具有较好的细胞选择性,且具有较好的激酶抑制活性,对EGFR的IC50分别为8.6μM和5.3μM。3.设计并合成了带有2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(TEMPO)化合物的喹唑啉和喹啉系列生物探针。生物活性研究表明,带有TEMPO的生物探针激酶抑制活性和细胞抗增殖活性相比于其母体化合物都得到一定的增强。4.基于结构的3D-QSAR研究,分析了EGFR蛋白与小分子抑制剂的相互作用,为后续EGFR小分子抑制剂的开发提供设计平台。