在脊椎动物胚胎发育过程中,心血管系统是首先开始发育并发挥功能的系统,这为其他系统的发育提供了必需的营养来源。血管新生是形成完整血管系统的重要过程,主要包括基底膜的降解,内皮细胞的迁移和增殖,管腔形成和血管成熟与稳定等步骤。血管新生对胚胎发育以及许多生理和病理过程均有重要作用,同时也受到多种促血管生成和抑制血管生成因子的精密调控。促血管生成和抑制血管生成因子之间的生理平衡保证了血管新生正常进行。一旦这个平衡被打破,将会引起血管发育的异常并引发一系列疾病。我们实验室一直以来都致力于研究NudC/Lis1/Dynein信号通路。通过对Lis1(无脑回综合征致病基因lissencephaly1的蛋白产物)保守结构域的分析,我们实验室找到了一个含有Lisl氨基端保守结构域LisH(Lis Homology)的蛋白LisHl(又称FOR20,FGFR1Oncogene Partner-related protein of20kD).LisHl在全身多种器官中广泛表达,且高表达于肺、脾和肾等器官。为了进一步研究LisHl的生理功能,我们构建了LisHl基因敲除小鼠。LisHl+/-杂合子小鼠能够正常发育且可孕育,与野生型小鼠没有明显差异。而通过LisHl+/-杂合小鼠之间交配,我们一直无法获得LtsHl-/-纯合小鼠,且出生小鼠中野生型和杂合小鼠的比例约为1：2。因此,我们推测完全敲除LisHl后会导致小鼠胚胎致死。通过收集和鉴定不同发育时期的小鼠胚胎,我们确定LisHl-/-胚胎在第11.5天左右发生胚胎致死。通过对第8.5、9.5和10.5天的胚胎的研究我们发现完全敲除LisHl后,卵黄囊和胚胎能够形成初始的毛细血管网,提示LisHl可能不影响内皮细胞的分化和血管生成。然而完全敲除LisHl后,卵黄囊和胚胎的毛细血管网不能够正常发生血管重塑以形成成熟的有层次的血管网络。此外,我们通过Q-PCR的方法发现敲除LisHl后,会导致许多血管新生相关的重要蛋白(如Gja4、Gja5、uPA和PAI1等)mRNA水平发生改变。这些数据提示LisH1在血管新生过程中发挥了关键性作用。通过基因敲除的方法,我们发现了一个新的血管新生调控蛋白LisH1,其能够在小鼠胚胎发育过程调控胚胎心血管系统的发育。我们认为LisH1未来有可能成为了一个通过调控血管新生进行肿瘤和其他疾病治疗的潜在靶点。