DNA总体低甲基化是肿瘤的一大重要表观遗传特征。利用具有基因组总体DNA低甲基化的DNA甲基化酶Dnmt1亚效等位基因(hypomorphic)小鼠模型,之前的研究表明基因组整体DNA低甲基化对肿瘤的发生发展具有组织特异性作用,能促进如肝癌和T细胞淋巴瘤发生发展但抑制多种肿瘤如肠癌发生发展。然而,DNA低甲基化对肿瘤影响的具体机制还并不清楚,进一步探究DNA低甲基化在肿瘤中的调控作用机制具有重要的生理和病理意义。在本论文中,我们利用在小肠和结直肠组织中DNA甲基化整体下降约10%的UHRF1TTD结构域位点突变小鼠(187/188位酪氨酸和脯氨酸突变为丙氨酸的YP187/188AA的knock-in小鼠,简称Uhrf1-TTD-KI,基因型表示为Uhrf1~(ki/ki))模型,深入研究了DNA低甲基化对肠肿瘤发生发展的影响及机制。首先,我们发现UHRF1在肠隐窝中高表达,与Uhrf1~( / )比较,Uhrf1~(ki/ki)小鼠的生长曲线和表观遗传因子的表达水平没有明显差异;同时对肠上皮发育、组织形态、结构、分化、干细胞因子均无明显影响。其次,我们分别用遗传和化学诱导肿瘤模型研究了Uhrf1~(ki/ki)对肠肿瘤发生发展的影响,发现Uhrf1~(ki/ki)显著抑制Apc~(Min/ )和AOM/DSS肠肿瘤发生和发展;并且与Uhrf1~( / )小鼠相比,Uhrf1~(ki/ki)显著延长Apc~(Min/ )小鼠生存时间。第三,在机制研究中发现Uhrf1~(ki/ki)/Apc~(Min/ )小鼠对肠肿瘤的抑制作用并不是通过改变Wnt信号通路、干细胞状态、Hippo信号通路以及细胞增殖等过程;同时,Uhrf1~(ki/ki)/Apc~(Min/ )小鼠在干扰素信号通路方面与Uhrf1~( / )/Apc~(Min/ )小鼠也没有明显差异。进一步,我们通过免疫组织化学和Westernblot发现与Uhrf1~( / )/Apc~(Min/ )小鼠相比,在Uhrf1~(ki/ki)/Apc~(Min/ )小鼠肠组织中激活的被剪切的caspase3显著增强,Westernblot结果也显示被剪切的caspase8也显著增强;与此同时,全长的caspase3蛋白也增多,并且实时定量PCR结果显示caspase3转录增强。与上述结果相一致,TUNEL实验表明与Uhrf1~( / )/Apc~(Min/ )小鼠相比,Uhrf1~(ki/ki)/Apc~(Min/ )小鼠肠组织和肠肿瘤中的细胞凋亡增加,并且在非肿瘤组织中增加更加明显。最后,我们通过亚硫酸盐测序发现caspase3在Uhrf1~(ki/ki)/Apc~(Min/ )小鼠肠组织转录增强与caspase3增强子DNA甲基化下降相关。综上,我们的研究结果表明:DNA低甲基化能够促进肠上皮细胞caspase3的表达和细胞凋亡,抑制肠肿瘤的发生发展,延长Apc~(Min/ )小鼠的生存周期,为DNA低甲基化抑制肠肿瘤提供一个新机制。