乳腺癌是女性患者中发病率最高的癌症,在2020年超过68万女性死于乳腺癌。然而,导致乳腺癌患者死亡的罪魁祸首并不是原发性肿瘤,而是肿瘤的转移。在乳腺癌发展的过程中,癌细胞会侵入周围组织,并发生转移。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一个亚型具有更强的转移能力,对女性健康造成的威胁更大,然而其治疗手段有限,且容易出现复发及转移,因此急需发展有效的治疗策略以抑制其转移。大量研究表明,肿瘤来源的外泌体在肿瘤转移的各个阶段中都发挥着重要的作用,因此降低肿瘤外泌体的分泌可以作为抑制肿瘤转移行之有效的策略。此外,文献报道指出Rab27a是外泌体分泌过程中的关键蛋白,因此通过CRISPR/Cas9技术敲除Rab27a基因可以作为抑制外泌体分泌的有效方法。但是,由于CRISPR/Cas9系统在应用时递送效率低下,因此开发高效的CRISPR/Cas9递送系统成为了目前应用CRISPR/Cas9系统亟待解决的难题。在该论文中,我们构建了一种基于可降解的大孔硅/有机框架复合的纳米CRISPR/Cas9质粒递送平台,用于抑制三阴性乳腺癌的转移。在该平台中,利用氨基化的含有二硫键的大孔二氧化硅材料负载靶向Rab27a基因的CRISPR质粒,并在材料外表面包覆上Cu/GMP有机框架材料（MOF）。该MOF层不仅可以将质粒牢牢固定于大孔硅上,还可以在降解过程产生Cu2+触发化学动力学治疗（CDT）。最后,为了延长该纳米载体在体内的循环时间并降低免疫原性,在纳米材料的最外层包覆了BALB/c小鼠的红细胞膜。纳米载体被细胞摄取后,MOF层会快速降解,释放出的Cu2+可与癌细胞内高浓度的GSH反应生成Cu+,随后Cu+与肿瘤细胞内高浓度的H2O2发生类芬顿反应,生成具有细胞杀伤能力的·OH用于CDT。同时,肿瘤细胞内高浓度的GSH还可以促进大孔硅中二硫键的断裂,实现纳米载体的降解,并促进质粒的释放。释放的质粒会在肿瘤细胞内翻译成Cas9蛋白和sg RNA,二者结合形成核糖核蛋白（RNP）后即可有效沉默Rab27a基因,降低外泌体的分泌水平,抑制乳腺癌的侵袭和转移。体内外实验结果证实,该纳米药物可以有效进入肿瘤细胞,并在细胞内进行降解释放质粒和Cu离子,质粒通过基因沉默作用降低外泌体分泌,Cu离子触发CDT,协同高效杀伤三阴性乳腺癌细胞,并抑制其转移。该研究为CRISPR系统的递送提供了一种行之有效的方法,并为探索通过外泌体途径抑制肿瘤的侵袭和转移提供了新的思路。