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目的:青少年和成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）的预后较差,复发是导致患者死亡的重要原因。遗传信息的改变在ALL的发病及复发进程中具有重要作用,微小残留病灶（minimal residual disease,MRD）水平也被证实与ALL患者的复发有着密切关系,但是关于分子遗传学的改变对于疾病诊断和预后的影响目前并没有一致结论,MRD水平对于患者的治疗的指导意义也并不明确。本研究旨在通过多中心回顾性分析探讨年龄≥15岁的青少年和成人ALL患者的基因突变频谱及与MRD、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）等相结合时的预后意义,从而进一步完善ALL患者的风险分层,指导治疗决策。方法:收集2014年1月1日至2021年12月20日期间,于山东省立医院、烟台毓璜顶医院和青岛大学附属医院初次确诊的年龄≥15岁的404例ALL患者的基本特征、细胞遗传学、分子遗传学、MRD、治疗方案及生存结局等信息,利用SPSS25及R软件进行相关性分析和生存分析。结果:第一部分:共纳入有二代测序结果的147名ALL患者,其中91.20%至少发生了一种突变,67.35%的患者存在多基因（≥2）突变。T-ALL以NOTCH1（8/21,38.10%）,PHF6（7/21,33.33%）,RUNX1（4/21,19.05%）,PTEN（4/21,19.05%）,JAK3（3/21,14.29%）,TET2（3/21,14.29%）,JAK1（3/21,14.29%）,SPEN（2/21,9.52%）等突变最为常见,而B-ALL 则以 FAT1（19/123,15.45%）,TET2（18/123,14.63%）,NARS（17/123,13.82%）,KMT2D（17/123,13.82%）,FLT3（16/123,13.01%）,RELN（13/123,10.57%）,ASXL1（9/123,7.31%）等突变最为常见。相关性分析发现了经常共同出现的突变模式,在T-ALL和B-ALL中有显著区别。随后对107例有完整生存数据的B-ALL患者的预后影响因素进行了分析,包括性别、年龄、白细胞计数、费城（Ph）染色体状态、是否行HSCT、乙肝病毒感染状态、诱导化疗后MRD水平、诱导化疗骨髓缓解状态以及突变频数≥6的基因等因素。单因素分析结果表明,FLT3 突变（P=0.033）,RELN 突变（P=0.055）,TP53 突变（P=0.075）和复发（P=0.033）是B-ALL患者总生存期（overall survival,OS）的不良影响因素,而进行HSCT（P=0.001）、诱导治疗后MRD阴性（P=0.004）的患者具有更好的OS。多因素分析显示,1 次化疗后 MRD（minimal residual disease after one course of chemotherapy,MRD1）≥1%（P=0.004）、TP53 突变（P=0.010）和 RELN 突变（P=0.045）是 OS 的独立危险因素。而NOTCH1突变（P=0.015）和复发（P=0.000）则是无事件生存期（event-free survival,EFS）的独立危险因素。第二部分:我们研究了化疗后MRD水平对B-ALL患者预后的影响,以及不同的MRD1水平对于患者缓解后治疗（post-remission therapy,PRT）选择的指导意义。该部分共纳入195例有MRD数据的ALL患者,对B-ALL患者进行预后分析,单因素分析结果表明,1 次诱导化疗后达到 CR（complete remission in the first time,CR1）,MRD1＜0.01%,2 次化疗后 MRD（minimal residual disease after two courses of chemotherapy,MRD2）＜0.01%,3 次化疗后 MRD（minimal residual disease after three courses of chemotherapy,MRD3）＜0.01%,非遗传学分层为标危的患者以及干细胞移植（stem cell transplantation,SCT）组患者都具有更好的OS和无病生存期（disease-free survival,DFS）,另外年龄＞35岁的患者有更差的OS（P=0.024）。而在多因素分析中都只有MRD3是否＜0.01%以及PRT的方式（P=0.021）,即化疗或者移植是OS和DFS的独立预后影响因素。MRD2≥0.01%（P=0.036）和分组为化疗（chemotherapy,CMT）组（P=0.000）的患者与复发显著相关。根据患者达到MRD阴性的时间将他们分为4组:A 亚组（MRD1-/MRD2±/MRD3±）;B 亚组（MRD1+/MRD2-/MRD3±）;C 亚组（MRD1+/MRD2+/MRD3-）;D 亚组（MRD1+/MRD2+/MRD3+）,结果表明 A、B、C、D 亚组的 5 年 OS 分别为 64.75%,52.15%,43.85%和 24.32%（P=0.000）,5 年 DFS分别为50.17%,57.27%,17.38%和7.35%（P=0.000）。移植前MRD达到阴性与更好的OS和DFS显著相关。另外,在MRD1阴性的患者中,SCT组和CMT组患者的OS没有显著差异（P=0.176）,5 年 OS 分别为 71.9%和 60.9%。5 年 DFS 分别是 68.6%和 27.1%（P=0.004）,CMT 组患者复发率显著高于SCT组（45.95%vs 21.43%,P=0.041）,但是复发后对再次治疗的反应率（64.71%）和存活率（52.94%）都较高。而MRD1阳性患者的预后较差,CMT组和SCT组患者的5年OS分别为23.0%和62.6%（P=0.000）。结论:ALL患者的基因突变分布情况以及突变基因的共现性现象与患者的免疫表型密切相关,RELN和TP53突变与ALL患者的不良预后显著相关。另外,在化疗中越早获得MRD阴性的患者预后越好,对于化疗后早期获得MRD阴性的患者,虽然化疗组和移植组患者的OS没有显著差异,但是allo-HSCT能够显著降低患者的复发率,获得更好的DFS。这还需要在前瞻性的随机对照实验中进一步验证。