【摘 要】
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宫颈癌是女性高发恶性肿瘤之一,其主要致病因素为高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）的持续感染。高危型HPV编码的癌蛋白E6和E7是主要致癌的因素,其表达受到组蛋白修饰的影响。而乳酸菌作为女性阴道的优势菌群,通过产生乳酸、过氧化氢和乳酸菌素维持阴道酸性环境并抑制致病菌生长。阴道菌群失调与宫颈癌之间存在相关性,但是乳酸菌的抗肿瘤作用及其机制尚不明确。本实验室前期从发酵
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（NO.2017YFD400300）；
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宫颈癌是女性高发恶性肿瘤之一,其主要致病因素为高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）的持续感染。高危型HPV编码的癌蛋白E6和E7是主要致癌的因素,其表达受到组蛋白修饰的影响。而乳酸菌作为女性阴道的优势菌群,通过产生乳酸、过氧化氢和乳酸菌素维持阴道酸性环境并抑制致病菌生长。阴道菌群失调与宫颈癌之间存在相关性,但是乳酸菌的抗肿瘤作用及其机制尚不明确。本实验室前期从发酵食品中筛选了两株乳酸菌,即Pediococcus acidilactici HAO2018（P.acidilactici HAO2018）和Lactobacillus casei LH23（L.casei LH23）,发现其菌体裂解液上清具有抑制宫颈癌细胞增殖和诱导宫颈癌细胞凋亡的能力,经分析推测有效成分可能位于细胞壁。为了进一步证明两株乳酸菌的抗宫颈癌活性成分位于菌体表面,本课题研究热灭活乳酸菌的抗宫颈癌作用并对其机制进行探讨。首先,为了检测两株食品来源的乳酸菌是否具备阴道益生菌的常见特征,本课题检测了两种乳酸菌在耐酸、耐胆盐、产酸、产过氧化氢及细胞黏附等方面的活性,结果显示P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23均具备较好的阴道益生菌活性。其次,用沸水浴灭活乳酸菌,利用Western Blot、MTT、Ed U染色、TUNEL染色等方法检测对宫颈癌细胞HPV E6和E7等基因表达、细胞增殖、细胞凋亡和细胞迁移的影响。Western Blot结果显示热灭活P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23抑制HPV E6、E7基因表达以及组蛋白H3K9的乙酰化修饰;MTT及Ed U染色法结果显示热灭活P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23抑制宫颈癌细胞增殖,调节增殖相关基因表达;Western Blot以及TUNEL染色实验结果显示热灭活P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23促进宫颈癌细胞凋亡,影响相关基因表达;细胞划痕愈合结果证实热灭活P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23可以有效抑制宫颈癌细胞的迁移,同时抑制β-catenin/MRTF-A信号通路,降低了迁移相关基因的表达。综合上述实验结果,P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23具有阴道益生菌特征,能粘附宫颈癌细胞,灭活菌具备抗宫颈癌作用。本研究结果证明P.acidilactici HAO2018和L.casei LH23的抗癌成分位于菌体表面,可能通过接触宫颈癌细胞,再经细胞信号转导调控细胞内基因表达而发挥抑癌作用。但是,具体活性成分是菌体表面蛋白或多糖仍需要进一步研究确定。
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