【摘 要】
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背景急性心肌梗死（AMI）一种常见且严重危及生命的心脏疾病。心肌梗死后的再灌注治疗可加重心肌组织损伤,这一病理过程被称为心肌缺血再灌注（I/R）损伤。当I/R发生时,免疫炎症反应启动心肌I/R损伤。趋化因子受体CXCR2是介导免疫细胞特别是中性粒细胞迁移和聚集的关键信号通路。研究证实,CXCR2参与动脉粥样硬化和心衰等心脏疾病的发生与发展,但是其在心肌I/R损伤中的作用机制尚不清楚。目的明确CXC
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背景急性心肌梗死（AMI）一种常见且严重危及生命的心脏疾病。心肌梗死后的再灌注治疗可加重心肌组织损伤,这一病理过程被称为心肌缺血再灌注（I/R）损伤。当I/R发生时,免疫炎症反应启动心肌I/R损伤。趋化因子受体CXCR2是介导免疫细胞特别是中性粒细胞迁移和聚集的关键信号通路。研究证实,CXCR2参与动脉粥样硬化和心衰等心脏疾病的发生与发展,但是其在心肌I/R损伤中的作用机制尚不清楚。目的明确CXCR2在小鼠心肌I/R损伤中的作用及分子机制,为心肌I/R损伤的治疗提供新的干预靶点。方法1.心肌I/R损伤模型的建立和处理选用8-10周龄C57BL/6J雄性小鼠。结扎小鼠的冠状动脉左前降支,使其呈缺血状态并保持30 min,随后对其进行冠脉再通6-72 h,完成小鼠心肌I/R损伤模型的建立。在I/R前三天,每天给小鼠腹腔注射CXCR2抑制剂SB225002（2 mg/kg）,然后行I/R,观察SB225002对小鼠心肌I/R损伤的作用。2.超声心动图检测采用Vevo 1100高分辨小动物超声实时影像系统监测小鼠心功能,测量小鼠心脏舒张末期和收缩末期的左心室内径、左心室前壁厚度和后壁厚度,并计算其短轴缩短率（FS%）以及射血分数（EF%）。3.基因芯片测序应用基因表达谱芯片检测心肌I/R后不同时间点交界区心肌组织中趋化因子及其受体的表达水平。4.流式细胞术采用流式细胞技术分析小鼠心脏组织中CD45+CXCR2+细胞和CD45+CD11b+F4/80-Ly6G+中性粒细胞的百分数。5.组织病理学检查应用氯化三苯基四氮唑（TTC）和Evans blue染色检测心肌梗死面积;应用TUNEL染色检测心肌细胞凋亡情况。应用H＆E染色观察组织炎症细胞浸润情况;应用Masson’s trichrome染色检测心脏组织纤维化面积;应用二氢乙啶（DHE）染色检测氧自由基水平。6.实时荧光定量PCR和Western blot分析应用实时荧光定量PCR检测CXCL1-3、CXCL5、CXCR2、IL-1β和IL-6的表达水平。应用Western Blot检测CXCR2、p-P65、P65、TGF-β1和Bax的表达水平。7.统计学分析采用SPSS 22.0软件进行数据分析。实验结果中所涉及到的数据均使用均数（mesan）±标准差（SD）来进行描述。t检验用于比较呈正态分布的两独立样本均数,而Mann-Whitney检验则用于比较非正态分布的样本均数。当P＜0.05时,认为差异具有统计学意义。结果1.与假手术组（Sham）相比,在I/R处理（6-72 h）的心肌组织中,趋化因子CXCL1、2、3和5的m RNA表达水平在6 h升高,24-72 h下降。其受体CXCR2的m RNA表达水平在6-24 h逐渐升高,72 h下降。2.与假手术组（Sham）相比,在I/R处理（6-72 h）的心肌组织中,CXCR2的蛋白表达水平和心肌组织中CD45+CXCR2+免疫细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）的浸润数量呈时间依赖性增高。3.与Vehicle+sham组相比,SB225002处理小鼠后可明显抑制I/R心肌中炎症细胞特别是中性粒细胞的浸润,抑制I/R引起的心肌梗死面积、细胞凋亡、心肌纤维化和氧自由基产生,并改善心功能障碍。4.与Vehicle+sham组相比,SB225002处理小鼠后可显著降低I/R心肌组织中Bax、p-P65和TGF-β1的蛋白水平。结论本研究发现CXCR2在心肌I/R损伤中起着重要的作用。其主要机制是I/R损伤上调心肌中趋化因子CXCL1-3和CXCL5的表达水平,然后招募CXCR2+中性粒细胞到心肌组织中,释放大量炎症因子和氧自由基,导致心肌细胞凋亡和纤维化以及心功能障碍。提示选择性抑制CXCR2可作为干预心肌I/R损伤的新靶点。
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