研究目的结直肠腺瘤性息肉病是遗传性结直肠癌综合征中的一类,包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）和MUTYH相关息肉病（MAP）等。对息肉病患者进行基因检测确定其致病基因,能够帮助患者明确遗传学诊断、辅助治疗决策并可通过家系成员预测性基因检测实现风险预知和疾病防控。然而,受限于对疾病的认识和基因检测方法,息肉病患者的基因检测在我国开展并不普遍,检出率层次不齐。既往报道研究的样本量有限,缺乏对基因变异谱的全面研究。同时,结直肠腺瘤性息肉病在息肉的数量和形态、肠外表型等方面存在显著的差异,这导致其不仅在治疗上需要区别对待,而且存在与其他类型肿瘤综合征相互混淆的可能性。所以对腺瘤性息肉病变异谱系进行更全面的研究并深入了解相关综合征表型细节差异及两者间关系是非常必要的,这将有助于强化相关科室医生在息肉病诊疗方面的能力,减少误诊,提升息肉病预防和治疗效果。研究方法本研究为单中心回顾性研究,以上海长海医院遗传性结直肠癌筛查防治中心资料库中登记的结直肠腺瘤性息肉病患者为研究对象,时间跨度为1985年至2020年。收集生物样本包括石蜡标本（手术标本或结肠镜活检标本）、外周血、口腔黏膜拭子,按照研究流程进行基因检测,利用一代测序（Sanger法）和二代测序（NGS）进行点突变检测,利用多重连锁探针扩增分析技术（MLPA）进行大片段变异检测,即先行APC基因全外显子一代测序,检测为阴性者再根据临床病理信息进行APC基因的MLPA检测或多基因的NGS检测。临床信息收集包括基本信息（性别、年龄等）、疾病信息（发病年龄、手术方式及时间、家族史等）、辅助检查结果（内镜检查、影像学检查等）。基因检测完成后根据其结果将患者按APC基因变异和非APC基因变异分类。对APC基因相关息肉病患者的突变谱系进行分析,参照相关数据库记录评价变异报道情况,对未报到变异按照指南进行致病性评判。对非APC变异息肉病,根据具体变异基因再次分类,结合患者疾病表型判断其与既往诊断标准是否符合,从而对基因型-表现型相关性进行重新评价,并对疾病诊断标准进行优化。结果研究共纳入无血缘关系腺瘤性息肉病先证者257人,共检出息肉病相关基因突变携带者233人（隐性遗传基因为双等位基因变异）,总检出率为90.7%。APC基因突变218例,检出率为84.8%。其中点突变209例,检出率为81.3%。大片段（外显子）缺失9例,检出率3.5%。发现突变热点1309号外显子突变29例,占比13.3%。重复突变21种,未见报道的突变13种。对APC基因突变阴性样本进行的NGS检测中,发现了MUTYH、BMPR1A基因变异,未检出其他遗传性结直肠癌相关基因。MUTYH基因双等位基因突变携带者9人,其中错义或无义突变12个,大片段缺失4个。7名患者携带突变为点突变,2名患者携带大片段缺失。除1名患者的突变为纯合点突变以外,其余患者均为复合杂合突变。有2个位点突变（非欧洲奠基者突变）在大于1名患者中检测到。BMPR1A基因突变携带者6人,均为点突变。6个突变中包含剪接位点变异2个、错义变异2个、无义变异和移码变异各1个,其中新发现突变2个,为剪切位点突变。BMPR1A相关息肉病/肠癌表型包括混合性息肉型、幼年性息肉型、腺瘤性息肉型、增生性息肉型和早发性CRC型。结论本研究检测了257个结直肠息肉病样本,是目前为止国内最大样本量的结直肠息肉病基因变异谱研究。研究发现了未见于文献或数据库的新变异15个,包括13种APC基因突变、2种BMPR1A基因突变。研究使用MLPA检测发现了9例APC变异携带者,提升了APC基因变异在腺瘤性息肉病患者中的检出率。研究首次将BMPR1A基因突变所导致的结直肠息肉病综合征定义为BMPR1A相关息肉病,对重新认识该基因变异相关综合征的临床表型和治疗选择提供了新的线索,并强调了对此类患者进行基因检测的意义。研究使用了专门设计的基因检测流程,作者认为应结合患者临床表现、家族史及基因检测技术,对于APC基因检测结果为阴性的患者应行NGS检测,并警惕BMPR1A基因突变患者可能具有腺瘤息肉病的表型。