【摘 要】
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研究背景和目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HC)是全球癌症相关死亡的第三大原因,恶性程度高,发病率逐年上升,但却缺乏有效的治疗策略。肿瘤微环境中的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是异质性的不成熟的免疫抑制髓系细胞群,主要通过抑制T细胞的功能,使肿瘤细胞获得免疫豁免促进肿瘤进展,但肝癌致癌信号引起MDS
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目No.81672392; 国家自然科学基金青年项目No.81800547;
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研究背景和目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HC)是全球癌症相关死亡的第三大原因,恶性程度高,发病率逐年上升,但却缺乏有效的治疗策略。肿瘤微环境中的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是异质性的不成熟的免疫抑制髓系细胞群,主要通过抑制T细胞的功能,使肿瘤细胞获得免疫豁免促进肿瘤进展,但肝癌致癌信号引起MDSCs招募的原因及分子机制尚不清楚。SLC7A2(Solute carrier family 7-member 2,溶质载体家族7A2)抑制巨噬细胞的累积,缓解炎症相关性结肠癌的发生,然而,SLC7A2在肝癌中的作用并不明确。因此,本研究旨在研究SLC7A2及MDSCs在肝癌肿瘤免疫逃避中的作用机制,为肝癌的转移和治疗提供新的靶点和策略。方法:使用TCGA和GEO数据库、qRT-PCR、Western blot和组织芯片分析肝癌中SLC7A2的表达。利用趋化因子及受体PCR芯片验证肝癌中SLC7A2所诱导的趋化因子的表达水平。采用qRT-PCR、westernblot、ELISA、免疫组化、细胞和组织的免疫荧光、小动物活体成像检测和动物造模等体内外方法检测SLC7A2对肝癌转移的影响及调控的分子机制。此外,通过MDSCs迁移和免疫流式细胞分析术检测MDSCs的招募和肿瘤内免疫细胞浸润情况。结果:本研究报道了 SLC7A2在HCC转移中的作用,发现SLC7A2在肝癌组织和肝癌细胞中低表达,且SLC7A2的表达与肝癌患者预后不良呈明显负相关关系。SLC7A2表达上调显著抑制肝癌细胞的生长和转移,而SLC7A2表达下调则促进肝癌细胞的生长和转移。本研究进一步发现肝癌中SLC7A2低表达,通过调控肿瘤免疫逃逸诱导肝癌的生长和转移。在SLC7A2低表达的肝癌中,可通过PI3K/AKT/NF-κB通路诱导CXCL1的表达与分泌,进而通过CXCL1-CXCR2轴招募MDSCs,促进肝癌侵袭转移。此外,使用anti-Gr-1抗体中和MDSCs或使用CXCR2抑制剂SB265610抑制MDSCs的招募可显著遏制肝癌的生长和转移。结论:肝癌中SLC7A2低表达是其患者生存预后的独立危险因素。肝癌中SLC7A2表达下调,促进CXCL1的表达与分泌进而招募MDSCs维持肿瘤抑制性的微环境,诱导肿瘤免疫逃逸,促进肝癌的生长和转移。此研究从肿瘤微环境中的趋化因子和MDSCs着手,扩宽了肝癌侵袭转移的机制研究,为肝癌的肿瘤免疫机制和免疫治疗提供了全新的视角。
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