组蛋白去甲基化酶UTX是一种重要的表观遗传调控酶,负责组蛋白H3第27位赖氨酸二、三甲基化（H3K27me2/3）的去甲基化,在多种疾病的发生发展中发挥关键作用。课题组的前期研究发现,UTX在糖尿病雄鼠肾脏和过量对乙酰氨基苯酚（acetaminophen,APAP）损伤的雌鼠肝脏中蛋白水平上调,提示其在糖尿病肾病（diabetic kidney disease,DKD）和APAP导致的急性肝损伤中有一定作用,但具体作用机制未知。因此,本文利用相应的动物和细胞模型,研究UTX在上述疾病中的功能及具体分子机制。DKD是糖尿病主要并发症之一,是造成慢性肾病和终末期肾病的主要原因。近年来,DKD患者人数急剧攀升但仍缺乏有效治疗手段。本论文研究表明,在1型和2型糖尿病雄性小鼠以及DKD患者的肾脏中UTX高表达。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中,UTX通过其酶活降低炎症基因启动子上H3K27me3水平来促进炎症因子表达,加剧棕榈酸诱导的炎症反应。此外,UTX与DNA损伤修复关键蛋白p53相互作用,通过p53加剧棕榈酸诱导的DNA损伤。给予db/db小鼠（2型糖尿病模型）H3K27去甲基化酶抑制剂GSK-J4,可通过抑制UTX酶活来改善肾功能并缓解高血糖引起的肾脏病理损伤、炎症和DNA损伤。APAP是感冒药的主要成分,属于非处方药物。在欧美国家,服用过量APAP造成的急性肝损伤是急性肝衰竭的主要原因。目前唯一的治疗药物使用局限较大,因此急需更好的治疗方案。本论文研究表明,过量APAP导致雌鼠肝脏中UTX蛋白水平上调。在雌鼠肝脏中敲除UTX可以显著抑制APAP引起的急性肝损伤。机制研究表明:一方面,UTX通过非酶活方式抑制Ⅱ相药物代谢酶如Sult2a1的表达,从而促进APAP毒性代谢物的产生;另一方面,UTX通过其去甲基化酶活性降低内质网应激相关基因启动子上H3K27me3水平来促进基因表达,加剧内质网应激。重要的是,在雌鼠肝脏中过表达Sult2a1可缓解APAP引起的急性肝损伤。但有意思的是,在雄鼠肝脏中敲除UTX并不影响APAP的肝毒性和代谢酶的表达。综上,本论文的研究揭示了UTX在DKD和急性肝损伤中的功能及分子机理。不同疾病条件下,UTX的作用方式不尽相同,并非仅依赖其去甲基化酶活性。虽然GSK-J4对2型糖尿病引起的DKD有良好的治疗效果,但还缺乏临床上进一步的验证。而在APAP导致的急性肝损伤中,肝脏UTX缺失造成的小鼠病理表型出现性别差异这一现象值得深入研究。