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背景和目的结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是全球范围内最常见恶性肿瘤之一,是恶性肿瘤相关死亡最主要的原因之一,发病率在全球范围内居第3位,死亡率居第2位。中国每年新发病例37.5万,死亡病例19.1万。随着生活习惯的改变、更早的发现和更好的早期筛查和辅助治疗有所改善,发病率和死亡率已经有所下降,但仍有超过30%的患者初诊为晚期CRC,有不少早期患者进行根治术后仍会出现病情进展,晚期CRC患者5年生存率仍不足15%。CRC最常见的治疗措施有手术、辅助放化疗或姑息性放化疗等。对于非转移性CRC患者,手术是主要的治疗选择。晚期CRC的标准一、二线治疗是以化疗为主（氟尿嘧啶、伊立替康或奥沙利铂等）,联合或不联合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）抑制剂等靶向药物。抗血管生成药物呋喹替尼和瑞戈非尼被指南推荐用于晚期CRC的后线治疗,然而用于三线及以上治疗晚期CRC患者的中位无进展生存时间（median progression-free survival,mPFS）约为3-5个月,患者获益有限。免疫治疗是继手术和放化疗后,对于恶性肿瘤具有较好疗效的一种治疗策略,正在逐步改善多种恶性肿瘤的治疗格局。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors,ICIs）作用于T细胞上存在的共抑制受体,从而刺激T细胞活化,诱导其细胞毒活性,来增强免疫细胞的免疫作用,达到杀伤肿瘤细胞的目的。但目前只有很少一部分CRC患者可以从单一免疫治疗中获益。抗程序性死亡受体 1（Programmed death-1,PD-1）抗体在微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）晚期 CRC 患者的治疗中获益显著,而在微卫星稳定（Microsatellite stable,MSS）的晚期CRC患者中的肿瘤免疫应答率较低。另外,ICIs在MSI-H型CRC中的应答率只有50%左右,约一半患者存在原发性耐药,还有一部分患者经初步治疗后存在获得性耐药。多项研究表明,抗血管生成药物能够显著增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用,主要通过诱导肿瘤血管正常化、促进淋巴细胞浸润、提高肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中 CD8+细胞毒 T 淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte,CTL）的抗肿瘤免疫作用。卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体,通过与PD-1受体结合,从而阻断PD-1/PD-L1的结合及其下游信号传导通路。关于卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物三线治疗晚期CRC的临床研究还较少,本文通过回顾性分析探索卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物三线治疗晚期CRC的疗效、安全性及预后因素。方法回顾性分析了 2019年5月至2021年12月在郑州大学第一附属医院肿瘤科诊治的100例晚期结直肠癌患者的临床资料,根据不同治疗方案分为2组,观察组（51例）使用卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、阿帕替尼等）治疗,对照组（49例）使用瑞戈非尼或呋喹替尼治疗。通过住院、门诊复查及电话随访记录患者的临床资料。采用卡方检验、连续校正的卡方检验或Fisher确切概率法检验比较患者的基线资料、客观缓解率、疾病控制率、不良反应发生率等;采用Kaplan-Meier法展示患者生存率,并绘制生存曲线;采用log-rank检验比较两组无进展生存期（Progression-free survival,PFS）;采用 Kaplan-Meier 法和 COX 回归模型分析预后影响因素,及微卫星状态（microsatellite status,MSI）、肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden,TMB）与联合治疗疗效的相关性。P＜0.05认为差异具有统计学意义。结果1.基线临床资料:两组间年龄、性别、ECOG评分、原发部位、病理分化、临床分期、远处转移情况、基因突变、有无神经脉管侵犯、TMB及MSI等一般临床资料基本均衡,差异无统计学意义（P＞0.05）。2.疗效观察:近期疗效:观察组客观缓解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease contral rate,DCR）分别为35.5%和78.4%,对照组ORR和DCR分别为14.3%和73.5%,观察组的ORR和DCR高于对照组,但差异无统计学意义（P＞0.05）。远期疗效:观察组的mPFS为6.1个月（95%CI:5.182～7.018）,对照组的 mPFS 为 4.4 个月（95%CI:3.130～5.670）,观察组的mPFS长于对照组,差异具有统计学意义（χ2=4.442,P=0.04＜0.05）。3.不良反应:观察组中骨髓抑制、腹泻、甲状腺功能异常、反应性毛细血管增生症（Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation,RCCEP）的发生率高于对照组,恶心呕吐、肝功能异常、乏力、蛋白尿、手足综合征的发生率则低于对照组,其中两组发生RCCEP的差异有统计学意义（P=0.027＜0.05）,其余不良反应发生率均无显著差异（P＞0.05）。4.预后因素分析:单因素分析显示:原发部位、分化程度、肝转移、KRAS基因突变、神经脉管侵犯及治疗方案与三线治疗晚期结直肠癌的PFS相关,年龄、性别、ECOG评分、病理类型、是否有肺转移及其他部位转移、BRAF突变、MSI及TMB对PFS无明显影响。多因素分析显示:肿瘤原发部位位于右半部分、伴有肝转移是影响三线治疗晚期CRC患者PFS的独立危险性因素,而中高分化及卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物治疗是影响PFS的独立保护性因素。观察组中,MSI-H型晚期CRC的mPFS高于MSS型（8.0个月VS 5.5个月,χ2=3.889,P=0.049＜0.05）,高 TMB 组 mPFS 高于低 TMB 组（6.5 个月VS 3.8个月,χ2=4.310,P=0.038＜0.05）,差异均具有统计学意义。对照组中MSI-H型和MSS型CRC的mPFS、高TMB组和低TMB组的mPFS,差异无统计学意义（P=0.362＞0.05、P=0.214＞0.05）。提示MSI、TMB与卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物疗效存在相关性。结论1.卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物较单用瑞戈非尼/呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌能延长无进展生存期,除RCCEP其余不良反应发生率均无显著差异,整体安全性较好。2.原发部位位于右半部分、肝转移是影响无进展生存期的独立危险性因素,中高分化及联合治疗是独立保护性因素。3.微卫星状态、肿瘤突变负荷可用于预测卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物三线治疗晚期结直肠癌的疗效。