【摘 要】
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皮肤中存在着由转运蛋白和代谢酶组成的生理屏障,其中位于表皮和真皮内的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）转运蛋白,可以转运具有不同结构的各种底物。芍药苷（Paeoniflorin,PF）是一种具有镇静、抗炎、镇痛和抗血栓形成作用的P-gp底物,已广泛用于皮肤病治疗。维拉帕米（Verapamil,VER）是P-gp的典型抑制剂,许多研究报道VER
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皮肤中存在着由转运蛋白和代谢酶组成的生理屏障,其中位于表皮和真皮内的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）转运蛋白,可以转运具有不同结构的各种底物。芍药苷（Paeoniflorin,PF）是一种具有镇静、抗炎、镇痛和抗血栓形成作用的P-gp底物,已广泛用于皮肤病治疗。维拉帕米（Verapamil,VER）是P-gp的典型抑制剂,许多研究报道VER通过P-gp影响大鼠肠道转运和PF动态吸收,很少报道VER通过P-gp对PF经皮吸收的影响。此外,在一些现有研究报告中已经描述了P-gp抑制剂对皮肤中不同底物药物处置的影响。然而,药物和抑制剂之间的特异性相互作用对药物经皮渗透的影响鲜有报道。研究不同浓度的VER通过P-gp对PF经皮吸收的影响对于应用P-gp底物药物治疗非完整皮肤病等具有重要意义。本文考察了不同浓度的VER通过P-gp对PF经皮吸收的影响,并对其作用机制进行了研究,主要取得以下研究结果:首先,建立并优化了PF和VER的高效液相色谱（High performance liquid chromatography,HPLC）定量分析方法。两种方法线性范围良好,专属性强,精密度高,均适用于实验定量分析。PF和VER在接收液中溶解度好（125.68±1.50 mg/m L和33.73±1.21mg/m L）、稳定性高、互不干扰且不易被皮肤中的酶代谢。其次,研究了不同浓度的VER对PF在体外和体内皮肤渗透性的影响。结果表明,当VER的浓度在6-18 mg/m L的范围内,PF在大鼠离体去角质皮肤上的渗透性显著增加（p＜0.01）。在加入不同浓度的VER后,大鼠体内皮肤和肌肉中的PF滞留量显著不同。与对照组相比,+6 mg/m L VER组的PF在体内皮肤和肌肉中的滞留量明显增加,而+30 mg/m L VER组显著降低（p＜0.05）。总之,PF的皮肤累积渗透量和滞留量均随着加入VER浓度的上升表现出先上升后下降的趋势,并出现极大值。此外,研究了在不同浓度的VER作用下PF在具有明显P-gp表达的Hacat细胞和Caco-2细胞中的积累量。结果显示,加入6μg/m L的VER能显著促进PF流出（p＜0.05）,并且PF积累量随着VER浓度的增加而变化,这表明P-gp参与了VER影响PF的经皮吸收过程。最后,探讨了VER通过P-gp对PF经皮吸收作用的机制。通过使用P-gp底物钙黄绿素-AM进行细胞底物积累研究,采用分子对接软件进行分析,发现PF和VER均会明显抑制P-gp的转运活性,并且在相同浓度下PF对P-gp的抑制作用强于VER。PF和VER的竞争性结合P-gp的核苷酸结合结构域（NBD）是造成PF经皮渗透差异的因素之一。综上,不同浓度的VER作用于P-gp改变了PF的经皮渗透性和滞留量。本研究可为指导非完整性皮肤病中P-gp底物药物的临床用药提供理论依据。
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