【摘 要】
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目的:探讨生物钟基因Bmal1是否通过调控细胞铁死亡影响高糖诱导的心肌损伤。方法:将野生型C57BL/6小鼠以及Bmal1基因敲除型C57BL/6小鼠,按对照组和模型组分组如下:（1）野生型对照组（WT组）;（2）野生型糖尿病组（WT+DM组）;（3）Bmal1基因敲除型对照组（KO组）;（4）Bm al1基因敲除型糖尿病组（KO+DM组）,每组小鼠数量大于等于6只。采用链脲佐菌素（strepto
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目的:探讨生物钟基因Bmal1是否通过调控细胞铁死亡影响高糖诱导的心肌损伤。方法:将野生型C57BL/6小鼠以及Bmal1基因敲除型C57BL/6小鼠,按对照组和模型组分组如下:（1）野生型对照组（WT组）;（2）野生型糖尿病组（WT+DM组）;（3）Bmal1基因敲除型对照组（KO组）;（4）Bm al1基因敲除型糖尿病组（KO+DM组）,每组小鼠数量大于等于6只。采用链脲佐菌素（streptozocin,STZ）构建1型糖尿病模型,造模成功后持续监测血糖变化,高糖干预8周后利用超声心动图测定心功能,测定体重及血糖,处死并解剖小鼠,取心肌组织称重,利用HE染色观察小鼠心肌组织病理学组织形态变化,利用Masson染色镜下观察心肌组织纤维化情况。透射电子显微镜下观察心肌细胞超微结构,如线粒体形态变化等。利用Western-blot技术检测各组小鼠心肌铁死亡标记蛋白Ferrintin、GPX4、SLC7A11、ACSL4、TFR的表达水平;q PCR技术检测铁死亡相关的P TGS2基因表达;利用试剂盒法检测心肌组织中MDA、GSH、GSSG浓度。结果:1.小鼠经STZ处理后,WT+DM组相比WT组小鼠体重减轻,血糖升高（P＜0.05）;KO+DM组相比KO组小鼠体重减轻,血糖升高（P＜0.05）。2.与WT组相比,WT+DM组小鼠血糖水平保持较高水平,8周后检测发现心功能减弱,左室射血分数、心输出量及每搏输出量减少,左室缩短分数下降。心肌纤维结构紊乱,间质纤维化增多,超微结构上可发现线粒体嵴减少或消失。3.与WT+DM组相比,KO+DM组小鼠心功能进一步减弱,左室射血分数、心输出量及每搏输出量减少,左室缩短分数进一步下降。心肌纤维结构紊乱更为明显,间质纤维化水平增加,超微结构上线大量粒体体积缩小,双层膜密度增加,线粒体嵴减少或消失。4.与WT组相比,WT+DM组小鼠心肌铁死亡标记蛋白Ferrintin、G PX4、SLC7A11表达下降,ACSL4、TFR表达上升,心肌组织内出现Fe2+过载、GSH含量减少、GSSG增多和MDA累积（P＜0.05）5.与WT+DM组相比,KO+DM小鼠心肌铁死亡标记蛋白Ferrintin、GPX4、SLC7A11表达量下降,ACSL4、TFR则呈现更高的表达量,心肌组织内Fe2+过载、GSH含量减少、GSSG增多和MDA累积现象进一步加剧（P＜0.05）。结论:研究表明,糖尿病心肌病小鼠的心肌内存在细胞铁死亡现象。生物钟基因Bmal1基因的敲除使心肌组织内铁死亡表达上调,并促进了高糖诱导的心肌损伤进一步恶化,证明Bmal1基因相关通路调控的铁死亡可能是治疗糖尿病心肌病的靶点之一,从而为糖尿病心肌病的防治研究提供了新的思路。
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