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人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)侵入人体造成CD4+T细胞减少是导致获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的根本原因。近年来随着 HAART(Highly active antiretroviral therapy,HAART)的普及和治疗方案的改进绝大多数HIV感染者血浆病毒载量得到很好的控制,外周血CD4+T细胞计数也可以维持在正常水平。但是随着患者年龄增高和高效抗逆转录病毒治疗时间的延长HIV感染者患非HIV定义性疾病(Non-AIDS-defining diseases,NAD)的风险越来越高,且已经成为影响HIV感染者生存质量重要因素的因素之一。越来越多的证据证明非艾滋病相关性疾病的风险与感染者体内免疫激活和炎症水平密切相关。对此,我们进行了以下几部分的研究。第一部分:HAART治疗感染者与未感染者差异基因的筛选及生物信息学分析.HIV病毒感染以后长期潜伏以及病人长期服药导致机体处于复杂的免疫激活和炎症状态,这造成很难通过体量有限的体内及体外实验获得比较全面的免疫激活和炎症结果。而生物信息学技术可以通过数据库收集整理多个实验中艾滋病感染者的基因检测数据。按照感染毒株,感染时间,给药情况,性别,年龄,种族背景和组织样本进行重新分组可以在展开实验室实验前精确的预测实验验证的重点方向和使用的样本量。本研究筛选了 HAART治疗的HIV感染者与未感染者CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、单核细胞以及HAART治疗的HIV感染者与未治疗的精英感染者PBMC间的差异基因并对差异基因进行了基因本体(Gene Ontology,GO)、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)和 PPI 网络(蛋白互作网络,Protein protein interaction network)分析在生物信息学水平上系统的研究了HAART治疗的艾滋病感染者淋巴细胞免疫激活所涉及的主要基因以及这些基因的功能。此外,本实验还在miRNA水平上分析了 HIV感染者与健康对照的差异。结果显示HAART治疗可以降低多数炎症基因的表达但也会升高CD4+T中趋化受体IL-7R和CX3CR1,CD8+T细胞中NFKBIA以及单核细胞内CXCL10等促进免疫激活和炎症基因的表达。HAART治疗后各淋巴细胞亚群通过不同的途径调节免疫激活和炎症状态。CD4+T淋巴细胞主要是下调白细胞活化的调节通路和白细胞激活的负调节基因的表达。CD8+T淋巴细胞下调固有免疫的正向调节、αβCD8+T细胞活化。单核细胞则通过上调细胞因子介导的信号通路、淋巴细胞趋化性作用基因,下调适应性免疫应答、细胞防御应答、NK细胞介导的免疫基因来影响HIV感染者的免疫激活过程。此外还发现HAART治疗能改变SERPINA1、S100A9、IFIT2和CD247等肿瘤发生相关的基因的表达,以及对胰岛素抵抗、神经元凋亡等通路的影响。第二部分:HAART治疗SIVmac239感染恒河猴血浆细胞因子表达水平及其与疾病特征的相关性分析.通过生物信息学技术的筛查获得了 HAART治疗改变感染者基因表达的数据,那么能否在建立的实验动物模型体内检测到能反映炎症状态的细胞因子水平发生相对应的改变?本实验通过Luminex液相芯片技术对HAART治疗的SIVmac239感染恒河猴的这几类细胞因子在感染前、慢性感染期、HAART治疗和停药状态下的血浆浓度进行研究并分析这些细胞因子变化与疾病特征的相关性。实验结果显示本研究发现在静脉注射SIVmac239的恒河猴在感染的慢性期血浆中细胞因子的浓度均有所升高。在HAART治疗期间,TGF-β1和IP-10的浓度无论变化趋势还是与疾病特征的相关性都与临床相符合,IL-1β和IL-6的血浆浓度没有随着病毒水平的下降而降低,反而在停止HAART治疗后才逐渐下降并基本维持在HAART治疗前的水平。第三部分:HAART治疗SIVmac239感染恒河猴免疫细胞亚群变化及其与疾病特征的相关性分析.检测血浆中细胞因子的浓度变化可以很好的了解炎症动态但是不能很好的反应HAART治疗SIVmac239感染恒河猴免疫激活状态。也不能系统的知道免疫激活与炎症之间的联系。因此,本实验通过多色流式技术检测了 HAART治疗SIVmac239感染恒河猴免疫细胞亚群的数量和比例的变化并分析了这些免疫细胞亚群与细胞因子表达水平的相关性。实验结果显示分化程度较高的CD4+TEMRA、CD4+TCM和CD4+TEM细胞亚群在艾滋病疾病进程中呈下降的趋势而分化程度较低CD4+naiveT细胞在艾滋病疾病进程中比例呈上升的趋势。HAART治疗也没有改变HIV感染后CD8TEMRA细胞亚群比例持续减少CD8’naiveT 比例持续增加变化的总体趋势.HAART治疗并不能有效恢复CD8+TCM细胞的水平.PD-1作为程序性死亡分子在终末分化的CD4+TEMRA和CD8+TEMRA细胞表而高度表达这在相应的naiveT细胞表面低水平表达。HAART治疗降低PD-1分子在CD8+T记忆细胞亚群表面的表达只发生在治疗的前期。给药112天BI细胞在外周血中比例上升,且外周血中具有吞噬功能的经典型单核细胞和激活的CD14+CD169+单核细胞比例也发生明显增多。CD8+CD38+T作为外周血CD4+T计数恢复的指标在HAART治疗SIVmac239感染恒河猴模型体内得到了验证。