【摘 要】
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研究背景BPA是合成聚合物单体的材料,主要用于热敏纸、食品容器及电子产品的制造,引起人们广泛接触。作为一种典型的环境内分泌干扰物,已被证实与肥胖和胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）有关。免疫代谢研究显示肥胖是一种全身慢性炎症状态,主要表现为脂肪组织中大量巨噬细胞浸润。而浸润的脂肪组织巨噬细胞（Adipose tissue macrophages,ATM）根据表型的不同可分为经
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研究背景BPA是合成聚合物单体的材料,主要用于热敏纸、食品容器及电子产品的制造,引起人们广泛接触。作为一种典型的环境内分泌干扰物,已被证实与肥胖和胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）有关。免疫代谢研究显示肥胖是一种全身慢性炎症状态,主要表现为脂肪组织中大量巨噬细胞浸润。而浸润的脂肪组织巨噬细胞（Adipose tissue macrophages,ATM）根据表型的不同可分为经典激活的M1型巨噬细胞和选择性激活的M2型巨噬细胞,有研究显示在不同的微环境下ATM的表型发生极化改变,并参与炎症和IR的发生发展。IL-17A是一种促炎细胞因子,近年来的研究发现IL-17A与肥胖显著相关。然而IL-17A与脂肪组织巨噬细胞极化的关系尚未确立,两者在BPA诱导肥胖和IR中的调控作用及具体机制尚不清楚。研究目的采用野生型（Wild type,WT）和IL-17A基因敲除（Knockout,KO）小鼠动物实验,探讨IL-17A对BPA暴露诱导脂肪组织炎症及IR的调控作用,以及其中抑制ATM促炎极化的机制,为阐明BPA暴露诱导肥胖及IR的机制提供实验依据,为BPA暴露危害的防治提供新的靶点。研究方法4周龄无特定病原体（Specific pathogen free,SPF）级C57BL/6J WT和IL-17A KO雄性小鼠,适应性饲养一周后,随机分为正常饮食组（Normal control diet,NCD）,高脂饮食组（High fat diet,HFD）和HFD+1000 n M BPA组,6只/组。BPA经饮水摄入,暴露8周或16周后,进行葡萄糖耐量测试（Glucose tolerance tests,GTT）和胰岛素耐受测试（Insulin tolerance test,ITT）;采血分离血清,酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血清胰岛素（Fasting insulin,FI）,炎症因子TNF-α、IL-1β含量;收集附睾脂肪垫,组织病理学（Histopathologic,HP）染色观察脂肪组织炎性细胞浸润和脂肪细胞大小,免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）检测脂肪组织IL-1β、TNF-α和MCP-1的表达,流式细胞术（Flow cytometry,FCM）检测血管基质碎片中M1和M2型ATMs数量,q RT-PCR分析CD11c、CD206、i NOS、Arg-1 m RNA水平,蛋白免疫印迹（Western blot,WB）检测脂肪组织中炎症信号通路JNK-NF-κB蛋白以及胰岛素信号通路IRS-1-PI3K-AKT蛋白的表达。结果与WT小鼠相比,IL-17A KO小鼠BPA暴露诱导的体重增加缓慢,附睾脂肪系数下降,脂肪组织中炎性细胞浸润明显减少,脂肪细胞体积变小,脂肪组织中炎症因子IL-1β、TNF-α、MCP-1表达下调;并发现炎症信号通路NF-κB、IKKβ、IκBα、JNK蛋白磷酸化水平降低;同时空腹血糖（Fasting blood glucose,FG）、FI、胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment,HOAR）-IR明显下降,小鼠葡萄糖耐量损伤明显改善,胰岛素敏感性恢复,胰岛素信号通路IRS1-PI3K-AKT蛋白磷酸化水平升高;脂肪组织M1型ATM比例明显下降,M1型特征因子CD11c、i NOS m RNA水平显著下调,M2型ATM比例明显上升,M2型特征因子CD206、Arg-1 m RNA水平明显上调。表明IL-17A KO明显改善BPA暴露诱导的脂肪组织炎症和IR,同时抑制ATM向M1型极化并促进向M2型极化。结论1.IL-17A KO抑制环境低剂量BPA暴露诱导的小鼠体重增加。2.IL-17A KO抑制BPA暴露诱导的ATM向M1型极化,干扰JNK-NF-κB信号通路的激活减轻BPA暴露诱导的脂肪组织炎症。3.IL-17A KO恢复IRS1-PI3K-AKT胰岛素信号通路,逆转环境低剂量BPA暴露诱导肥胖小鼠葡萄糖耐受不良,增强胰岛素敏感性,进而改善IR。
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