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原发性肝细胞癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一,也是我国最常见且恶性程度最高的肿瘤。尽管近年来肝癌的诊断和治疗取得了一些进展,但由于肝癌发病率高、死亡率高、治疗难、预后差而疗效不佳,目前尚无特效治疗药物,急需研发高效低毒副作用的抗癌药物。
本论文研究了毛兰素,一种从鼓槌石斜中分离得到的低分子量天然化合物,在体外对人肝癌细胞的增殖抑制作用,并探讨其诱导HepG2,Huh7细胞凋亡的分子机制。实验结果显示:毛兰素能显著抑制人肝癌细胞系HepG2,Huh7的增殖,且随着药物浓度增加抑制率也明显增加,48h IC50分别为11.4 nM,37.4 nM;毛兰素通过ede2的活化诱导细胞周期G2-M期阻滞;在HepG2细胞中,毛兰素通过上调Bax,Bad,Bik,PUMA表达,诱导细胞释放线粒体细胞色素C,启动Caspase级联反应,最终激活PARP从而诱导HepG2细胞凋亡,且该线粒体凋亡途径与Survivin下调密切相关,另一方面,毛兰素可以通过激活JNK/SAPK通路诱导细胞凋亡,此外,通过异位表达Survivin或使用JNK抑制剂化学小分子SP600125,可以反证毛兰素诱导的细胞凋亡过程;与此同时,实验结果表明多条分子细胞信号通路参与毛兰素诱导的细胞凋亡过程,包括抑制Akt激酶活性、抑制JAK/STAT3信号通路,Wnt信号通路及TGF-B3l信号通路从而抑制HepG2肝癌细胞增殖。在Huh7细胞中,毛兰素通过抑制Akt激酶活性和下调Mcl-1蛋白表达的活性以及激活PARP活性从而导致其对Huh7癌细胞的增殖抑制作用。这些研究结果说明毛兰素对肝癌的预防与治疗具有潜在药用价值。