研究背景前列腺癌(prostate cancer, Pea)是老年男性最常见的恶性肿瘤之一,在欧美国家其长期居于男性恶性肿瘤发病率第一位,死亡率的第二位。我国的发病率虽远低于欧美国家,但近年来随着人口老龄化、生活饮食习惯的改变及普查手段的提高等,我国老年男性前列腺癌发病率呈明显上升趋势。由于前列腺癌起病隐匿,早期缺乏特异症状,因此很大部分前列腺癌患者就诊时肿瘤已浸润周围组织或出现淋巴结、骨、肺等处的转移,从而失去手术根治机会。1941年Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应,由此开创了前列腺癌的内分泌治疗的先河,并因此于1966年获得诺贝尔医学奖。目前来说,对于晚期前列腺癌患者,内分泌治疗是其主要的治疗方法,但其不能彻底治愈前列腺癌,它只能延缓前列腺癌的进展,因为几乎全部患者最终会转归为激素非依赖性前列腺癌(AIPC),病情会进一步发展、恶化,故仍属于姑息性治疗。因此,如何延缓前列腺癌从激素依赖转为激素非依赖的时间,是目前国内外均在研究的问题。Goldenberg等提出间歇性雄激素阻断治疗(IADT),即在雄激素去除治疗一段时间后血清睾酮降至去势水平,以前列腺特异性抗原(PSA)作为检测指标,当其达到一定标准时选择性停止内分泌治疗,进入间歇期,以后定期复查PSA,根据检查结果,适时重新恢复内分泌治疗。IADT的主要原理是：前列腺癌患者在雄激素阻断治疗停止后,存活的肿瘤细胞通过补充的雄激素重新进入到正常的分化途径,从而恢复凋亡能力,以期望能够推迟进入到激素非依赖的进程。最近的多中心、大样本的临床研究也证实IADT不会影响患者的生存时间,但比持续内分泌治疗有着更好的生活质量,尤其是在治疗间歇期部分患者恢复性欲、并能够进行性生活,并且还大大节省了患者的就医费用,对社会和患者均具有良好的经济学效益。上述的IADT主要是针对药物去势联合抗雄激素药物而言的,但对手术去势病例可能并不适用,因手术去势患者在睾丸切除后,睾丸所分泌的雄激素被彻底消除,在治疗间歇期患者雄激素不能恢复到治疗前水平,因此不能进行常规的间歇性雄激素阻断内分泌治疗,但能否行不彻底的间断雄激素阻断治疗呢?即手术去势后口服抗雄激素药物,治疗一段时间后,停用抗雄激素药物,当PSA再次升高或疾病有进展时再予以抗雄激素药物治疗。从理论上讲,前列腺癌手术去势以后,来源于肾上腺网状带细胞分泌的雄激素(约占5%一10%)能够在前列腺内转化为双氢睾酮(DHT)继续刺激前列腺癌细胞的生长。因此,前列腺手术去势后联合抗雄激素药物行不彻底的IHT,从理论上说是可行的。我们期望进行一临床研究,探讨晚期前列腺癌手术手术去势后间断联用抗雄激素药物治疗效果。目的：从临床实践上探讨晚期前列腺癌行手术去势后间断联合抗雄激素药物的临床疗效；二.期望能找到一种临床疗效可靠又比较经济节约的治疗方式。研究对象从2000年1月至2008年6月广州军区广州总医院住院病例和门诊病例中初筛查出晚期前列腺癌患者312例,选出其中临床资料完整、治疗规律、随访完整的研究对象共91例。91例患者均经广州军区广州总医院病理科确诊为前列腺癌,并行Gleason评分。结合临床检查资料,由2名以上有经验泌尿外科医师联合确诊,属于失去根治手术机会的晚期前列腺癌。纳入标准：1.经广州军区广州总医院病理科确诊为前列腺癌,并进行Gleason评分；2.临床上行下腹部B超、胸片、下腹部MRI或CT检查,确定患者有肿瘤侵犯除精囊外的其他临近组织、淋巴结转移、骨转移或其他脏器转移。排除标准：1.临床确诊为前列腺癌,但未进一步行影像学检查,未能明确临床分期；2.手术去势或药物去势后未使用抗雄激素药物或使用抗雄激素药物后擅自停药、在内分泌治疗期间病情稳定,但使用其他治疗方法(如放疗、化疗、HIFU及局部冷冻消融治疗等)；3.随访资料不完整。方法本实验为临床回顾性研究,按照治疗方式不同将91例患者分为两组：试验组51例：患者在局麻下行白膜下双侧睾丸切除+附睾成形术,术后当日予以静脉注射抗生素一次,后改用口服抗生素,使用2日。去势手术后一周内接受抗雄激素药物(比卡鲁胺商品名：康士德进口阿斯利康公司生产50mg1次/日)治疗；对照组40例：黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂商品名：诺雷德,进口,阿斯利康公司生产2.8mg皮下注射1次/4周)及抗雄激素药物(比卡鲁胺商品名：康士德进口阿斯利康公司生产50mg1次/日)联合治疗者。在初次注射诺雷德针剂前一周使用比卡鲁胺,防止雄激素一过性升高所致的病情加据。两组患者在年龄、临床分期、PSA水平、Gleason评分等方面无统计学差异(P均>0.05,见表1)。以手术日或第一次注射LHRH-a为随访起点,定期复查PSA,当PSA≤0.2ng/mL后持续3～6个月停用抗雄激素药物(药物去势者还停用诺雷德针剂),以后根据复查PSA结果、影像学检查资料,决定是否行新一轮治疗。治疗期及间歇期监测血清PSA、睾酮、肝肾功能、血常规、骨扫描、盆腔MRI等。并对所有患者分别在治疗前、治疗后6个月及第一个治疗间歇期使用EORTC QLQ-C30及QLQ-PR25评分表进行生活质量评分(分数越低表示生活质量越高)。对所有患者进行严密随访,随访方式为门诊复查、住院、电话随访相结合。随访时间从手术日或第一次注射诺雷德开始,测定患者疾病无进展生存时间(测定终点为局部病灶加重、转移灶扩大或出现新的转移灶、新出现血尿、骨痛等症状或原有上述临床症状较治疗前加重或睾酮达去势水平,连续3次间隔2周PSA升高)及总生存时间(终点为各种原因引起的死亡,其中因前列腺癌导致死亡的为特异生存时间)。随访截止至2011年6月,随访时间10月至99月。应用SPSS13.0统计分析软件进行分析。计量资料先行方差齐性检验,治疗组与对照组两组间差异应用两独立样本t检验(Independent-Samples T Test)。治疗结果用疾病无进展生存时间(progression-free survival time, PFS time)和总生存时间(overall survival time, OS time)评估,运用Kaplan-Meier比较两种治疗方法比较在无进展生存时间(progression-free survival time, PFS time)口总生存时间(overall survival time, OS time)上有无差异,并用线性回归(linear regression)测定年龄、治疗方式、Gleason评分、转移处数、治疗前PSA、治疗后3月PSA与疾病无进展生存时间(progression-free survival time, PFS time)和总生存时间(overall survival time,OS time)线性数量关系并判断有无相关性。运用Cox回归模型做生存分析得出影响生存时间的影响因素。生活质量评分与治疗方式、年龄段之间用单变量的方差分析。P<0.05表示有统计学意义。结果晚期前列腺癌患者91例,两组患者临床分期均为Ⅳ期,均对内分泌治疗敏感,治疗3月后PSA水平均呈不同程度的下降,患者骨痛、血尿等临床相关症状也明显改善。实验组51例,年龄72.82±6.17岁,对照组40例,年龄72.48±9.35岁。两组患者在年龄(P=0.839)、Gleason评分(P=0.215)、转移处数(P=0.873)、术前PSA水平(P=0.326)均无统计学意义。两组患者在内分泌治疗PSA下降水平上无统计学差异(P=0.226)。实验组与对照组患者的无疾病进展时间(PFStime)分别为29.41±15.66月和28.03+11.39月(P=0.626),两组患者的总生存中位时间分别为50.0月和47.0月(χ2=0.937,P=0.333)。患者的总生存时间与年龄没有相关性(r=-0.004,P=0.967)与去势治疗前PSA值呈负相(r=-0.265,P=0.011)Gleason评分呈负相关(r=-0.419,P<0.001)、与转移处数呈负相关(r=-0.548,P<0.001),还与治疗三月后PSA值呈负相关(r=-0.236,P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析得出,实验组患者的生存时间算术均数95%可信区间(69.77-87.72)月,对照组患者生存时间算术均数95%可信区间(53.19-87.72)月。Log Rank、Breslow、Tarone-Ware三种检验统计量的P值均大于0.05。实验组患者的2年及5年生存率分别为86.3%和41.9%,实验组患者的2年及5年生存率分别为90.0%和25.0%。单变量方差分析的得出对患者生活质量的影响,实验组生活治疗评分均值为93.89,对照组为95.0(P=0.027)。去势治疗对患者的生活质量有显著影响,治疗前患者的生活质量评分为93.354±0.455分,治疗6月后患者的生活质量评分为95.433±0.455分(P=0.005),手术去势患者在治疗间歇期患者的生活质量没有得到显著改善(P=0.133),去势治疗对患者生活质量的影响还与患者年龄有关(两两间比较P均小于0.000),在<65岁的患者手术去势前生活质量评分为87.5+1.617分,治疗6月后生活质量评分为89.0±1.617(P=0.002),对年龄>80岁的患者行去势手术对患者生活影响不是很明显(P=0.127).结论在治疗晚期前列腺癌方面,手术去势间断联合雄激素药物是与药物去势联合抗雄激素药物所行的标准IHT一样有效的,治疗晚期前列腺癌是安全、有效的。手术去势间断联合雄激素药物对80岁以上患者的生活质量影响较小。手术去势联合抗雄激素药物较药物去势联合抗雄激素药物能够较大程度的节约了治疗成本,具有更好的经济学效益。因此,手术去势间断联合雄激素药物是治疗晚期前列腺癌的有效治疗方式,尤适合年纪较大或贫困地区经济承受能力较差的患者。