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目的:
本研究通过分析由人类基因组计划数据库获取的LRP5基因标签SNP信息，从而探讨LRP5基因多态性与2型糖尿病遗传易感性关系，分析LRP5基因SNP位点中一种或几种组合作为2型糖尿病遗传标志物的可能。并分析LRP5基因与吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史等环境因素之间的交互作用在2型糖尿病发生中的作用，为进一步探索2型糖尿病的遗传发病机制提供证据。
方法:
采用病例对照研究方法，共收集来自医院门诊和社区的1842例2型糖尿病患者和来自社区的7777例健康对照。通过问卷调查及人体测量方法收集相关资料，采集血样提取DNA，并进行实验室指标检测。使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测LRP5基因2个标签SNP位点的基因型。
应用统计学软件SPSS17.0对病例组和对照组的一般特征和各位点基因型分布进行频数统计，并使用x2检验比较病例组和对照组之间性别、年龄、受教育程度、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史、各种基因型和等位基因频率的差异。一般特征中数值变量的比较，病例组和对照组中不同位点基因型间BMI和生化指标差异的比较均使用秩和检验。判断病例组和对照组是否符合Hardy-Weinberg平衡使用拟合优度检验。使用单因素分析筛选可能影响2型糖尿病患病风险的因素;然后调整性别、年龄和受教育程度，使用多因素分析综合评价各影响因素对2型糖尿病的作用。使用非条件Logistic回归比较调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、受教育程度、体力活动、糖尿病家族史及人体测量资料、生化检查资料后，各基因型在病例对照之间分布频率的差异，计算比值比(Odd()ratio，OR)及其95％置信区间(95％CI)。基因-环境交互分析采用多因子降维法(MDR)。使用SHEsis软件计算连锁不平衡强度，分析单体型。
结果:
单因素分析结果表明，中度（OR=0.23，95％CI=0.20-0.28）、重度体力活动（OR=0.19，95％CI＝0.16-0.21）和戒烟（OR=0.46，95％CI=0.33-0.63）是2型糖尿病的保护因素;超重（OR=2.65，95％CI=2.31-3.04）、肥胖（OR=9.08，95％CI=7.88-10.46）、糖尿病家族史（OR=4.37，95％CI=3.75-5.09）、高血压史（OR=2.15，95％CI=1.92-2.42）和高脂血症史（OR=3.55，95％CI=3.15-4.00）是2型糖尿病的危险因素;腰围（OR=4.41，95％CI=3.90-4.99）、收缩压(OR=1.63，95％CI=1.45-1.83)、舒张压（OR=2.50，95％CI=2.23-2.81）、总胆固醇（OR=3.00，95％CI＝2.68-3.35）、甘油三脂(OR=2.24，95％CI=2.02-2.48)和低密度脂蛋白胆固醇（OR＝2.80，95％CI=2.51-3.14）水平增高，高密度脂蛋白胆固醇（0R=1.26，95％CI=1.13-1.40）水平降低，可增加2型糖尿病的患病风险。将单因素分析有统计学意义的变量作为自变量，调整性别、年龄和受教育程度，进行逐步多因素logistic回归分析，变量选入标准0.05，剔除标准0.10。结果表明，与2型糖尿病发生相关的危险因素有:糖尿病家族史、高血压、高脂血症、超重和肥胖，较高水平的WC、TC、TG、LDL-C，较低水平的HDL-C;与2型糖尿病发生相关的保护因素有:中度、重度体力活动和戒烟。
单个SNP位点分析两位点各基因型及等位基因在病例组和对照组中分布无统计学差异(P＞0.05)，未发现LRP5基因的rs4930588位点和rs12363572位点与2型糖尿病发病相关联。结合本课题组之前两个标签SNP，四个标签SNP（rs3758644-rs7102273-rs12363572-rs4930588）的单体型分析中发现:单体型GCCT能增加2型糖尿病的患病风险（OR=1.20，95％CI=1.05-1.37）。单体型GCTT能降低2型糖尿病的患病风险（OR=0.70，95％CI=0.58-0.85）。随着突变位点个数的增加，2型糖尿病的患病风险增加（x2=11.45，P=0.01）。联合基因型GGTCCTTT能降低2型糖尿病的患病风险（OR=0.63，95％CI=0.50-0.80），联合基因型GGCCCCTG能增加2型糖尿病的患病风险（OR=1.65，95％CI=1.20-2.28）。MDR软件分析结果表明LRP5基因与环境之间无交互作用。
结论:
1.在河南汉族人群中，糖尿病家族史、高血压史、高脂血症史、超重和肥胖，较高水平的WC、TC、TG、LDL-C，较低水平的HDL-C可增加2型糖尿病的患病风险;中度、重度体力活动和戒烟能降低2型糖尿病的患病风险。
2.在河南汉族人群中，LRP5基因上SNP位点（rs4930588和rs12363572）与2型糖尿病的患病风险无关联。
3.LRP5基因上四个SNP位点间存在交互作用。
4.LRP5基因上SNP位点的单体型GCCT是河南汉族人群2型糖尿病患病的遗传危险因素，单体型GCTT是河南汉族人群2型糖尿病患病的遗传保护因素。