血管生成指从已存血管床中产生新的血管系统。新生血管在为肿瘤细胞的生长提供充足氧气、营养的同时带走细胞代谢产生的废物,在肿瘤生长、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用。因此,抑制肿瘤血管生成可以有效抑制肿瘤的生长。肿瘤抗血管生成治疗作为一种新兴的、有效的肿瘤治疗方法,受到了肿瘤研究者的高度关注。目前,一些具有良好抗血管生成活性的天然产物被陆续发现。土木香内酯(Alantolactone)是从中药土木香干燥的根茎中提取出来的倍半萜内酯类活性成分。已有研究发现土木香内酯具有抑制多种肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用,同时土木香内酯本身具有抗炎作用,以上研究提示土木香内酯可能具有潜在抗肿瘤血管生成活性。本研究首次发现土木香内酯具有良好的抗血管生成活性,并探讨了其作用分子机制。研究主要包括三个部分:(1)利用细胞毒性实验考察了土木香内酯对人脐静脉内皮细胞(HUVEC,一种经典的体外模拟肿瘤内皮细胞的模型)及MDAMB-231人乳腺癌细胞活力的影响。并通过小管生成实验、细胞运动性实验、Transwell等实验对土木香内酯体外抗血管生成活性进行了研究。发现土木香内酯可选择性抑制人脐静脉内皮细胞增殖、运动、迁移和小管生成;(2)利用鸡胚绒毛尿囊膜实验,考察了土木香内酯体内抗血管生成活性,通过对MDA-MB-231荷瘤裸鼠肿瘤体积、肿瘤最终重量及荷瘤裸鼠体重的监测和肿瘤组织的免疫组化染色考察了土木香内酯抗肿瘤作用。结果显示,土木香内酯可通过降低肿瘤组织微血管密度、诱导肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤组织坏死等来发挥抗肿瘤作用;(3)对血管生成的主要信号通路的研究表明,土木香内酯可以通过抑制VEGFR2及其下游信号通路包括PLCγ1,FAK,Src和Akt的磷酸化来发挥抗血管生成作用。本研究的创新发现为土木香内酯作为抗肿瘤血管生成候选药物或先导化合物提供了重要的实验依据。