【摘 要】
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逃避危险是动物与生俱来的本能行为。调控逃避行为的神经网络主要以化学突触和电突触连接,伤害刺激信息由快速释放(毫秒级)的神经递质(如乙酰胆碱、谷氨酸等)传递,以实现逃避的稳健性和时效性。神经系统中另一类重要的神经调质(如神经肽)作用时程较慢(分钟到小时),对于神经肽调控快速本能行为(如逃避)的作用机制还知之甚少。本研究发现秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans,简称线虫)受到伤害
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逃避危险是动物与生俱来的本能行为。调控逃避行为的神经网络主要以化学突触和电突触连接,伤害刺激信息由快速释放(毫秒级)的神经递质(如乙酰胆碱、谷氨酸等)传递,以实现逃避的稳健性和时效性。神经系统中另一类重要的神经调质(如神经肽)作用时程较慢(分钟到小时),对于神经肽调控快速本能行为(如逃避)的作用机制还知之甚少。本研究发现秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans,简称线虫)受到伤害性刺激后,会触发快速逃避运动。表现为长时程后退后,头部大角度转向(又称Ω转向)。野生型线虫Ω转向较为稳健:76.3%的转向表现出头部能接触到身体腹侧中部,称为完全(full)Ω转向;21%的转向中头部弯曲但接触不到身体中部,称为不完全(shallow)Ω转向。完全Ω转向利于线虫尽可能远离危险的方向,定义为稳健逃避转向。本研究结合分子生物学、电生理、光遗传、钙成像等技术,系统解析神经肽信号在快速逃避转向中的作用机制。首先,发现神经肽NLP-18由ASI神经元释放促进线虫稳健转向。通过行为筛选神经肽缺失突变体线虫,发现nlp-18功能缺失突变体表现出shallowΩ转向频率增多,即转向稳健性降低。用不同感觉刺激(机械力、化学、渗透压),nlp-18突变体均表现出稳健转向缺陷,提示NLP-18调控逃避行为不依赖刺激方式。NLP-18定位分析发现其主要表达在ASI、FLP、RIM神经元中。突变体背景下特异回补nlp-18,确定NLP-18主要由味觉感觉神经元ASI分泌,并促进稳健的fullΩ转向。光遗传损伤或化学遗传抑制ASI神经元,线虫均表现出不稳健转向,说明ASI在逃避神经环路中发挥重要作用。其次,发现胆囊收缩素受体CKR-1通过中间神经元AIB和运动神经元SMD增强转向稳健性。行为筛选神经肽受体突变体发现,ckr-1突变体fullΩ转向频率明显降低。当CKR-1在SMD和AIB神经元中表达时,ckr-1转向缺陷被拯救。通过ZIF-ZF泛素降解系统特异性降低SMD和AIB神经元中CKR-1蛋白的表达水平,线虫也表现出不稳健转向。自由运动活体钙成像系统实时追踪并记录SMDD(dorsal SMD)神经元的活性,发现fullΩ转向过程中SMDD钙水平(ΩCa2+)相较于后退运动时(R Ca2+)有显著上升,且ΩCa2+在nlp-18和ckr-1突变体减弱,提示NLP-18、CKR-1肽能信号有效调节头部运动神经元SMD的钙活性。最后,确认CKR-1是NLP-18的Gαq蛋白偶联受体。非洲爪蟾卵母细胞中外源表达CKR-1,通过电压钳记录到外源合成的NLP-18多肽能显著激活CKR-1依赖的电流,提示ckr-1编码一个NLP-18的神经肽受体。进一步,在体刺激SMD神经元,灌流外源合成的NLP-18多肽,同样记录到CKR-1依赖的明显钙活性,从而确认NLP-18与CKR-1属于一对功能配受体。CKR-1是G蛋白偶联受体(GPCR),缺失信号通路中的Gαq蛋白的同源物egl-30,NLP-18激活的SMD钙信号消失,提示CKR-1属于Gαq偶联的GPCR。综上,研究中利用具有紧凑神经网络的模式生物秀丽线虫,发现主要调控饱足和焦虑感的胆囊收缩素受体及其信号通路NLP-18-CKR-1,调节快速本能逃避转向的稳健性。本文不仅拓展了胆囊收缩素信号通路的功能研究范畴,还揭示了在时程上慢释放、慢响应著称的神经肽信号通路,在快速的逃避转向运动中也发挥关键作用,为先天本能行为的神经环路与分子调控机制研究提供了新思路。
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