组胺H3受体属于G蛋白偶联受体,它既属于组胺能神经元突触前膜上的自身受体,能对突触前膜上组胺的释放提供负反馈调节,也是一种异身受体,可以抑制非组胺能神经元上的其它神经递质的释放,如谷氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、氨基丁酸和五羟色胺等。组胺H3受体可以调控诸多涉及到疼痛、神经信号的发生和传导的基本步骤,且在身体疼痛感受的关键部位上丰富的表达,使得以组胺H3受体为靶点的神经痛镇痛药物研究十分重要。为了得到具有一定神经痛镇痛效果成药潜力的先导药物分子,本研究在先前通过使用计算机辅助药物设计和药物化学的经典方法,构建出组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂的3D-QSAR药效团模型的基础上,设计、合成及表征确证了二十三种新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类衍生物。随后进行分子对接模拟筛选出两个可能具有组胺H3受体拮抗或反向激动功能的化合物,并通过质谱成像技术和福尔马林实验研究了这两个化合物是否能透过血脑屏障及镇痛活性。在本论文中,目前已得到的主要成果如下:（1）通过多步反应,合成了二十三种未有文献报道的新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类衍生物,并对所有合成的化合物进行了液相色谱-质谱联用、核磁共振1H NMR和13C NMR表征,确证结构无误。（2）使用I-TASSER方法对组胺H3受体蛋白三维结构进行了预测,并使用AutoDock4软件将其与合成的二十三种吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类衍生物进行了分子对接。通过半柔性对接,计算它们与组胺H3受体结合能大小。研究发现,化合物1-（4-氟苯基）-5-{[3-（六氢吡啶-1-基）丙基]氧基}-6-甲基-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（23）和1-（3,4-二甲基苯基）-5-{[3-（六氢吡啶-1-基）丙基]氧基}-6-甲基-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（26）与组胺H3受体结合能最低,表明化合物23和化合物26可能与组胺H3受体有较强的亲和力。（3）在分子对接的基础上,对化合物23和26进行了体内活性研究。小鼠脑切片质谱成像用来研究化合物的血脑屏障透过性,研究发现,20mg/kg的化合物23和26均能在腹腔注射后通过血液循环透过血脑屏障,并在一定时间后在脑内浓度达到较高值,随后逐渐减小。此外,使用小鼠福尔马林疼痛模型对化合物23和26的镇痛效果进行了初步研究,发现化合物23和26在福尔马林注射引起的两相疼痛阶段均展现出显著的剂量依赖的镇痛效果。