【摘 要】
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急性肝损伤是肝脏伴随炎症浸润以及肝细胞受损而导致肝功能严重失调的临床综合症。患者预后差,死亡率高,迄今为止无特效治疗方法。相比于病原体或有害物质直接导致肝细胞受损,免疫应答过激才是急性肝损伤重要的发病机制。鉴此,从免疫调控角度出发,深入探讨急性肝损伤发病过程中调控肝脏免疫的关键分子机制,找到干预新靶点;同时,对已有的急性肝损伤细胞治疗策略进行优化,从而提高临床治疗效果,是目前肝脏医学紧迫和艰巨的任
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急性肝损伤是肝脏伴随炎症浸润以及肝细胞受损而导致肝功能严重失调的临床综合症。患者预后差,死亡率高,迄今为止无特效治疗方法。相比于病原体或有害物质直接导致肝细胞受损,免疫应答过激才是急性肝损伤重要的发病机制。鉴此,从免疫调控角度出发,深入探讨急性肝损伤发病过程中调控肝脏免疫的关键分子机制,找到干预新靶点;同时,对已有的急性肝损伤细胞治疗策略进行优化,从而提高临床治疗效果,是目前肝脏医学紧迫和艰巨的任务之一。G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR,GPR)作为一种跨膜蛋白超家族,其多个成员已被报道在炎症应答中具有调控功能。近年来发现GPR120在各种免疫细胞的分化及免疫应答过程中起到了重要的调控作用,然而GPR120是否参与了肝脏免疫微环境的调控以及急性肝损伤病理过程仍待研究。本研究通过构建痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)诱导的小鼠暴发性肝衰竭(fulminanthepatic failure,FHF)模型,我们发现活化GPR120能够诱导调节性树突状细胞(dendritic cell,DC)生成,有效缓解P.acnes诱导的急性肝损伤程度并提高FHF的存活率。机制上,GPR120通过调控ERK和AMPK信号通路减少DC中低氧诱导因子表达进而抑制DC糖酵解。肝脏DC中糖酵解的抑制促进了调节性DC的生成,使得DC成熟和活化受损进一步导致肝脏Th1数量减少,Treg生成增多,从而抑制肝脏炎症,显著缓解小鼠急性肝损伤病理进程。间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)由于其免疫抑制特性也已被应用到刀豆蛋白A(concanavalinA,ConA)诱导的急性肝损伤模型治疗中,但其治疗效果不甚理想。我们利用炎症因子组合刺激MSC,发现MSC中骨桥蛋白(osteopontin,OPN)的两种形式:胞内型骨桥蛋白(intracellular osteopontin,iOPN)和分泌型骨桥蛋白(secretory osteopontin,sOPN)均表达下调。进一步研究OPN对MSC免疫抑制功能的作用,发现sOPN对其免疫抑制功能无影响,而iOPN在MSC中过表达却能显著抑制T细胞增殖。对其调控机制进行研究发现,iOPN主要通过调控STAT1信号通路的激活状态促进MSC中趋化因子的分泌以及免疫抑制因子的表达进而增强其免疫抑制功能。此外,MSC过表达iOPN后治疗ConA诱导的肝损伤效果显著,提示iOPN可作为优化MSC细胞治疗的靶点。综上,我们的研究从肝脏免疫调控角度出发,分别以具有免疫调节功能的GPCR和MSC治疗为切入点,围绕急性肝损伤中肝脏免疫调控机制及防治策略进行研究。首次报道了 GPR120在细菌诱导的小鼠急性肝衰竭模型中的作用以及调控机制;进一步发现胞内型骨桥蛋白iOPN在炎症“赋予”MSC免疫抑制功能中的正向调节作用和机制。这些提示我们,活化GPR120可作为急性肝损伤的防治新策略;此外,在MSC应用于急性肝损伤或其他炎症性疾病的治疗中,iOPN可作为优化MSC免疫抑制功能的新靶点,提高急性肝损伤等炎症性疾病的治疗效果。
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