【摘 要】
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多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）是由胚系MEN1基因突变导致的一种累及多个内分泌腺体的常染色体显性遗传性肿瘤综合征,发病率约为1-10/100000。患者临床表现异质性高,易漏诊误诊,严重影响本病预后。虽然目前对该病的致病基因已有初步的认识,但尚不能阐述其精确的肿瘤发生机制。[目的]本研究旨在了解MEN1的临床特点和预后因素
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81570702,81400772）；
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多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）是由胚系MEN1基因突变导致的一种累及多个内分泌腺体的常染色体显性遗传性肿瘤综合征,发病率约为1-10/100000。患者临床表现异质性高,易漏诊误诊,严重影响本病预后。虽然目前对该病的致病基因已有初步的认识,但尚不能阐述其精确的肿瘤发生机制。[目的]本研究旨在了解MEN1的临床特点和预后因素,并探讨本病的遗传学和肿瘤发生机制。[方法]1、回顾分析本中心2001-2016年的68个MEN1家系及其121例MEN1患者的临床资料,并随访观察。2、收集2001-2016年全球共8个中心MEN1相关胸腺类癌（TC）的患者数据,并对预后因素行荟萃分析。3、提取本中心121例MEN1患者的外周血基因组DNA,进行MEN1基因外显子一代测序,对一代测序阴性的患者行多重连接探针扩增检测MEN1的大片段缺失,比较MEN1突变对MEN1临床表型与预后的影响。4、收集MEN1患者手术切除的肿瘤组织,通过免疫组织化学染色和免疫荧光技术探讨menin蛋白在肿瘤组织中的表达情况,通过杂合性缺失（LOH）分析与体细胞MEN1基因全长测序,分析MEN1肿瘤细胞中MEN1基因位点的DNA稳定情况。[结果]1、MEN1患者的平均发病年龄为36.9±18.1岁,平均诊断年龄为40.1±16.6岁,原发性甲状旁腺功能亢进（pHPT）、垂体瘤（PIT）和胰腺神经内分泌瘤（PNET）的外显率最高,分别为84.8%、73.5%和58.6%。MEN1患者的5年生存率和10年生存率分别为90.7%和84.1%,合并TC的死亡风险明显著升高（HR=16.1,P＜0.0001）。2、多中心荟萃分析纳入全球八个中心共2711例MEN1患者,其中99例合并TC（3.7%）,诊断年龄越大（HR=1.4,P=0.03）、肿瘤最大径越大（HR=1.5,P=0.04）以及合并转移（HR=1.6,P=0.04）的患者预后差,亚洲人群男女性别差异较欧美人群小。3、肾上腺皮质癌（ACC）是MEN1的罕见肿瘤组分,体细胞中存在11q的LOH与MEN1基因纯合突变。4、MEN1基因胚系突变的发生率为70.2%,主要发生在2号和10外显子（共57.1%）,突变类型以截短突变（移码突变、无义突变或大片段缺失）为主（82.9%）,其中1例为MEN1-5号外显子缺失;MEN1基因突变组（n=85）pHPT和PNET的患病率较非突变组（n=36）高,而非突变组PIT的患病率更高（P＜0.05）,且突变组有生存年龄小于非突变组的趋势。5、PNET组织中均检测到染色体11q13的LOH和MEN1基因纯合突变,且无menin蛋白表达;66.7%的甲状旁腺肿瘤和75.0%的TC未发生LOH,为杂合突变并能检测到menin蛋白表达。[结论]1、MEN1患者的平均发病年龄为36.6±18.0岁,平均诊断年龄为40.1±17.2岁,主要临床表现仍以pHPT为主,PIT的发生率较PNET高,5年生存率和10年生存率分别为90.7%和84.1%,合并TC的患者死亡风险显著升高。2、TC为MEN1的不典型肿瘤组分,发病率低而致死率高,为MEN1患者死亡的重要原因。诊断年龄较大、肿瘤最大径越大、或合并肿瘤转移为预后不良的高危因素,需积极处理。3、ACC可能是MEN1的罕见肿瘤组分,进展迅速、预后差。4、MEN1基因的2号和10号外显子为高频突变区域,无MEN1基因突变的患者疾病严重程度较突变患者轻。5、MEN1的肿瘤发生具有组织特异性,PNET的发生遵循“二次打击”学说,pHPT的发生可能与MEN1基因的单倍体不足有关,TC除MEN1基因突变之外,可能还有其他机制参与其肿瘤生成。
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