顺铂等铂类抗肿瘤配合物在临床上已广泛用于治疗各种恶性肿瘤,但毒副作用和耐药性成为限制它们疗效的最大障碍。细胞内的谷胱甘肽和金属硫蛋白等含巯基化合物可以与铂类抗肿瘤药物共轭结合,导致肿瘤细胞对药物的解毒作用增强,从而使癌细胞产生耐药性。甲啶铂（ZD0473）可以通过其结构中的2-甲基吡啶基团在空间上阻碍其与谷胱甘肽的反应活性来规避硫醇介导的耐药性,同时仍保留了抗癌效力。甲啶铂的良好抗肿瘤效果及独特的克服耐药性机制,为我们寻找具有更好疗效的新型空间位阻铂配合物提供了新思路。另一方面,临床批准应用的含氟药物以及进入临床试验的候选含氟药物数量持续增加,表明将氟原子或含氟基团引入生物活性分子是设计具有更好疗效新药的可行策略之一。基于甲啶铂的构效优势及分子选择性氟化策略,本课题研究内容为新型含氟空间位阻铂配合物Y1-Y7的合成表征及抗肿瘤活性研究。合成的主要策略为保留甲啶铂的活性NH3基,并引入2-氟吡啶或3-氟吡啶替换甲啶铂结构中的2-甲基吡啶作为新的空间位阻基团,以期能提高抗肿瘤活性,再引入不同的离去基团,包括氯离子以及螯合二羧酸阴离子以改善化合物理化性质。采用MTT法测定了化合物Y1-Y7对5种癌细胞的体外抗肿瘤活性。核磁共振氢谱、红外光谱和质谱数据确证了目标铂配合物Y1-Y7的化学结构。体外抗肿瘤活性研究结果表明:化合物Y1在被测癌细胞系中均表现出优良的抗肿瘤活性,对A549和SW480的抗肿瘤活性均优于顺铂和甲啶铂。在A549癌细胞中,化合物Y1的活性比顺铂高2倍以上,比甲啶铂高3倍以上,表明氟原子的引入对化合物Y1的细胞毒活性具有重要影响。化合物Y3、Y5和Y6在四种癌细胞系中具有明显的细胞毒活性。化合物Y5在A549和SW480细胞系中的活性明显高于甲啶铂。化合物Y2、Y4和Y7也表现出对SW480细胞的选择性抗肿瘤活性。基于以上研究结论,化合物Y1和Y5值得作为铂类抗肿瘤化合物以及合成其他铂类抗肿瘤配合物的先导化合物进行进一步的研究。