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随着对环境微生物研究的深入,人们对微生物的认识水平不断提高。人们利用有益微生物的同时,也时刻警惕着致病微生物的危害。据《WHO》报道,全世界因细菌传染致使死亡的人数约占总死亡人数的1/3。另外,微生物还会引起各种工业材料、化妆品、医药品等产品的分解、变质和腐败,有害微生物对人民生命财产造成重大危害。为了抑制有害微生物生长,营造清洁的生活环境,提高人类的生活水平,并使人类免遭疾病侵袭,研究和开发出新型高效、无毒、抗菌持久性能好的抗菌材料,是抗菌材料领域永久的课题。
聚合胍类抗菌剂作为高分子抗菌剂的一种,具有优异的抗微生物活性、抗菌谱广,且具有易于加工、不易挥发、不会渗入人体皮肤、使用安全、化学稳定性好等特点,是一类理想的抗菌材料,已得到欧洲的广泛认可。虽然聚合胍类抗菌剂具有非常优异的性能,但本身仍存在一些缺点,如分子量有待于提高,产品种类较为单一等,这些问题在很大程度上限制了聚合胍类抗菌产品在我国的应用与推广。为此并结合抗菌剂的发展趋势,本研究将对大分子胍盐类化合物的结构进行设计,形成了多种具有新型结构的聚合物胍盐抗菌剂,主要包括:
Ⅰ.大分子季铵盐接枝的梳型聚合单胍/双胍抗菌剂;
Ⅱ.以间三苯甲酰胺-胺(DT)为三臂中心核的超支化大分子胍基抗菌剂;
Ⅲ.以酰胺-胺(PAMAM)为四臂中心核的超支化大分子胍基抗菌剂;
对所合成的三类新型抗菌剂进行抗菌活性、抗菌机理及其对3T3小鼠成纤维细胞的体外细胞毒性进行研究,取得了以下结果:
1)通过己二胺和二氰二胺熔融缩聚合成聚六亚甲基双胍(PHMB)。随着反应时间增加,PHMB分子量不断增加,在6h后,PHMB分子量达到1200左右。PHMB的抗菌活性呈现分子量依赖性,PHMB的分子量越大,杀菌活性越高;
2)通过迈克尔加成反应,成功地将具有不饱和双键的大分子季铵盐表面活性剂OPMAC和DMAC接枝到聚合胍分子上,分别得到梳型接枝产物PBK1和PGK1。研究发现:季铵盐接枝改性使聚合胍分子具有表面活性性能。抗菌试验表明:无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌,PBK1和PGK1都表现出优异的抗菌活性。同时,接枝改性产物表现出抗菌协同效应。抗菌机理研究发现:接枝改性后聚合胍的抗菌机理与阳离子聚合物的抗菌机理一致;抗菌剂对3T3细胞的毒性试验结果表明: PBK1和PGK1的细胞毒性小于OPMAC、DMAC、PHMB和PHGC的细胞毒性;
3)成功合成了具有三臂和四臂支化核的超支化聚双胍抗菌剂DPB和PAPB,两者对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均具有优异的杀灭作用。对于革兰氏阴性菌,PAPB的效果要优于DPB;支化核与PHMB之间的化学结合具有抗菌协同作用。其抗菌机理仍与阳离子聚合物的相似,化合物的目标靶向为细菌的细胞膜,能降低细胞膜流动性并增强细胞膜通透性,使大量细胞内溶物泄露,从而导致细菌死亡。引入支化结构的DPB与PAPB的细胞毒性降低,与引入DT支化核相比,支化分子中PAMAM的引入,更加有利于降低抗菌剂对3T3细胞的毒性作用;
4)采用“一步法”和“准一步法”合成了具有四臂支化核(PAMAM)的超支化大分子单胍抗菌剂。抗菌性能的研究发现:“准一步法”所合成的抗菌剂PAPG抗菌性能最优;
5)采用“准一步法”合成了一系列具有三臂和四臂支化核的超支化聚单胍抗菌剂DPG和PAPG;
6) PAPG和DPG对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果大致相同,但它们的抑菌活性都要强于PHGC,其中,PAPG1和DPG1的抗菌性能最优。其抗菌机理与阳离子聚合物相似,化合物的目标靶向为细菌的细胞膜,降低膜流动性并增强细胞膜通透性,大量细胞内溶物泄露致使细菌细胞灭亡。支化改性单胍PAPG和DPG对3T3的细胞毒性要小于异噻唑啉酮,其中以PAMAM为支化核的PAPG1的细胞毒性最小。