论文部分内容阅读
1、前言1.1背景：他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是临床高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，其竞争性抑制胆固醇合成的同时，抑制了甲羟戊酸及其衍生物的形成，因而具有多效性。大规模临床研究已证实，他汀类药物除可有效降低血脂外，还可明显减少心血管疾病的发病率及死亡率，其所带来的临床益处已远远超过其调脂作用。目前比较肯定的他汀类药物调脂外作用包括：改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、诱导细胞凋亡、抗血小板聚集及血栓形成、稳定斑块和抗炎作用等。晚近，他汀类药物的降压作用越来越受到重视。临床研究发现他汀类药物不但可降低高血脂合并高血压患者的血压，还可降低正常血脂的高血压病人的血压。欧洲的盎格鲁—斯堪的那维亚大型临床试验(ASCOT)证实阿托伐他汀的降压作用不依赖于降脂作用，这种作用不仅见于未经治疗的高血压患者，对已使用降压药物治疗的患者，也具有协同降压作用。
高血压的发生发展与血管紧张素(angiotenin，AT)受体表达的异常有密切的联系。AT1-R介导了AngⅡ引起的心血管系统的主要生理和病理反应，包括血管收缩、水盐代谢和血管平滑肌细胞增殖。AT1-R主要表达于血管内皮细胞、单核细胞及血管平滑肌细胞膜表面。Ichiki等观察了他汀类药物对培养的血管平滑肌细胞AT1-R表达的影响，发现分别使用氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀后AT1-RmRNA和AT1-R蛋白水平均降低，显示他汀类药物可能通过干预AT1-R的表达，产生调节血压作用。同样，他汀类药物对AT1-R下调作用也可出现在单核细胞和内皮细胞表面，且呈剂量依赖性。
EH作为AS的主要危险因素可加速AS的发生和发展。AS是一种全身慢性疾病，其病变主要累及体循环的大中动脉，如颈动脉、冠状动脉及脑动脉常同时发生AS。随着B型超声技术的发展，通过测量外周动脉的内膜中层厚度(IMT)和斑块能够非侵入性地研究动脉粥样硬化的早期改变。许多研究表明增大的IMT与各种心血管疾病危险因素相关，如年龄、吸烟、高血压、糖尿病、血压变异和高LDL胆固醇等。近来的一些危险因素干预试验的结果表明：他汀类药物能够减缓或逆转颈动脉IMT的进展。
但需要指出的是既往AT1-R的下调实验多是在体外进行，他汀类药物在体外培养液中的浓度都高于口服药后体内浓度，那么他汀类药物对AT1-R的下调作用在临床中是否也可以同样获得呢?短期合用他汀类药物对颈动脉IMT和斑块的影响又如何呢?
1.2目的：探讨EH患者应用阿托伐他汀后AT1-R密度及血压、血脂、IMT及斑块改变情况。
2.实验材料和方法2.1研究对象：原发性高血压(EH)78例，平均年龄为63.4±7.26岁，男性31例，女性47例，并记录既往高血压治疗用药情况。均符合1999年世界卫生组织国际高血压学会(WHO/ISH)制定的高血压病诊断标准，且收缩压≥140mmHg且≤179mmHg和(或)舒张压≥90mmHg且≥109mmHg；排除继发性高血压、急性冠脉综合征、继发性高胆固醇血症、慢性心功能不全及严重肝肾功不全等疾病；EH组患者又按血清胆固醇水平分为正常胆固醇组(NC)和高胆固醇组(HC)组，两组各有39例病人。高胆固醇血症的诊断标准按我院生化检查指标为：血清总胆固醇(TC)≥5.7mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.1mmol/L。正常健康对照组共20例，系来自我院门诊、特诊或体检中心进行体检者，年龄18～75岁，平均年龄62.5±8.34，其中男性8人，女性12人。均经病史、体检、动态血压、静息心电图、超声、胸片、肝肾功能及血脂、血糖等检查未显示有器质性疾病健康者。
2.2治疗方法：NC组和HC组再按随机数字表分别分为他汀治疗组和对照组。具体治疗方法为：他汀治疗组予氨氯地平5mg+阿托伐他汀20mg，口服，每天一次，共观察8周；对照组予氨氯地平5mg，口服，每天一次，不使用他汀类药物，也观察8周。治疗过程中如果收缩压突然升高至180mmHg以上和(或)舒张压升高至110mmHg以上，可短时间加用利尿剂等降压药物。所有患者其他治疗如降糖、抗血小板等治疗继续同前。2.3测定指标及疗效观察：健康对照组检测血压、血脂、颈动脉超声及单核细胞AT1-R密度一次，NC组和HC组治疗前分别检测上述指标，服药8周后复查上述指标。血压测量方法：按照1999年国际高血压联盟血压测量指南颈动脉超声检查，探头频率为5～12MHz，所有观察对象均由一名有丰富经验的超声医师操作。测量方法：按Washington标准分别测量IMT、D、IMT/D及斑块。血脂测量：血脂浓度采用日立7170A全自动生化分析仪测定，LDL-C直接测定。外周血单核细胞表面血管紧张素Ⅱ1型受体密度测定(AT1-R)由流式细胞仪测定。仪器及试剂：流式细胞仪由美国BECKMAN-COULTER(贝克曼-库尔特)公司生产。空白对照试剂鼠IgG1、鼠抗人AT1-R和兔抗鼠IgG-FITC均为美国SantaCruz公司提供(306，SantaCruz)。
2.4统计学处理：计量资料采用(-x±s)，组间比较用配对t检验，率的比较用卡方检验和等级治疗的秩和检验(Mann-WhitneyTest)，各指标间比较采用Pearson相关性分析，统计数据用SPSS10.0分析软件。以P＜0.05为有统计学显著性差异。
3、结果3.1健康对照组与EH患者一般情况比较：两组在年龄、性别比等无明显统计学差异(P＞0.05)。
3.2EH组内正常胆固醇组(NC)和高胆固醇组(HC)分别分为他汀治疗组和对照组，即NCS、NCC、HCS和HCC。其中NC和HC组内各他汀治疗组和对照组在血压、血脂、IMT/D值、颈动脉斑块及血单核细胞AT1-R密度等方面无显著统计学差异(P＞0.05)。
3.3EH组内血压、IMT、IMT/D、颈动脉斑块及单核细胞AT1-R密度明显高于健康对照组(P＜0.05)；EH组内HC组胆固醇高于NC组(P＜0.05)；EH各组内患者经8周治疗后血压较前明显降低(P＜0.05)，以他汀治疗组下降更加明显，与对照组比较有统计学意义(P＜0.05)；NCC、HCC组血脂改变不明显(P＞0.05)，NCS和HCS血脂改变明显，TC、TG、LDL-C下降明显，HDL-C明显增高(P＜0.05)；治疗后IMT及IMT/D均下降(P＜0.05)，治疗后各亚组内他汀治疗组与对照组比较下降有统计学意义(P＜0.05)；治疗后颈动脉斑块较对照组斑块改善不明显(P＞0.05)，但治疗组中位数较对照组有下降趋势；AT1-R密度对照组改变不明显，他汀治疗组下降明显(P＜0.05)；AT1-R密度与血压、IMT呈正相关，相关系数r分别为0.709和0.779。
4.结论4.1阿托伐他汀可以下调EH患者单核细胞表面AT1-R，且不受血脂影响。
4.2阿托伐他汀与氨氯地平等降压药物合用使降压效果更明显，有辅助降压作用，未见明显副作用。
4.3阿托伐他汀有效降脂的同时，可以通过下调AT1-R等降脂外作用使IMT/D改善明显，但短期内颈动脉斑块未见明显改善。
4.4AT1-R密度与血压、颈动脉IMT呈正相关。