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肿瘤(Tumor)严重威胁着人类的生命健康和生活质量。肿瘤细胞的显著特征为不死性(无限增殖),迁移性和接触抑制现象消失。线粒体是重要的能量代谢和生物合成的工厂,对细胞正常功能和人类健康至关重要,肿瘤细胞的线粒体明显异于正常细胞的线粒体,肿瘤细胞的特殊表现与线粒体功能异常有密切的关系,如今,癌症也被认为是一种线粒体代谢疾病,线粒体成为肿瘤细胞治疗的重要靶点。相关研究表明,肿瘤细胞的线粒体膜电位远大于正常细胞。电子移位亲脂性阳离子化合物(DLCs)可以利用肿瘤细胞膜电位这一差异在肿瘤细胞线粒体内选择性地积聚,而小分子抗肿瘤活性化合物可与DLCs连接作为线粒体靶向性化合物,实现一定肿瘤细胞选择性,增强抗肿瘤活性。目前为止使用和研究最多的DLCs是三苯基膦盐(TPP+),其靶向线粒体的功能被多篇文献报道证实。雷公藤甲素(Triptolide,TP)是从雷公藤根部提取分离得到的具有抗肿瘤活性的天然成分,但因水溶性差、全身毒性大、治疗窗口窄等缺点,使其不能在临床上得到系统应用。为考察TPP+的线粒体靶向性是否可以保持雷公藤甲素的抗肿瘤活性,增加其对肿瘤细胞选择性,从而降低毒性,本论文设计并合成了雷公藤甲素的TPP+衍生物,进而评价了其体内外抗肿瘤活性。经过活性筛选发现我们设计并合成的5个雷公藤甲素TPP+衍生物中,Mito-TP-2不仅能保持雷公藤甲素的抗肿瘤活性,在肝正常细胞HL-7702与肝肿瘤细胞HepG-2中的表现显示一定的肿瘤细胞选择性;RP-HPLC法测定细胞内的积聚量,发现Mito-TP-2在HepG-2细胞线粒体的积聚量约是母药雷公藤甲素的3倍,证明其有一定的线粒体靶向性。进一步实验结果表明Mito-TP-2将肿瘤细胞阻滞于G0/G1期,并能引起细胞内LDH释放量增加,ROS升高,线粒体膜电位降低。在斑马鱼HepG-2移植瘤模型中,1 μM Mito-TP-2具有与TP相当的抑制作用,且对斑马鱼幼鱼无明显毒性影响,而同等剂量的TP对斑马鱼幼鱼毒性大,可见明显心包水肿。雷公藤甲素与Mito-TP-2的毒性试验还显示,雷公藤甲素在较低浓度组即出现致畸现象,随着浓度加大孵化率和体长均不断降低,且具有明显的肝脏毒性;而Mito-TP-2在同等剂量下的各浓度组均未出现明显毒性。在化合物Mito-TP-2高浓度发育毒性实验中发现,当化合物Mito-TP-2浓度高达12 μM时偶有心包水肿出现,但在浓度≤12 μM时,Mito-TP-2对斑马鱼的死亡率、孵化率、畸形率和体长均没有影响。说明化合物Mito-TP-2保持母药的抗肿瘤活性的同时降低了母药的毒性。本论文是对保持雷公藤甲素抗肿瘤药效的同时降低其毒性的探索,为基于天然产物的药物开发提供了研究基础与思路。