在过去的几年中,由于基因疗法在癌症、炎症和其他疾病中的广泛应用,一度认为基因疗法的“黄金时代”已经到来。临床上涌现出大量具有治疗效果的治疗方案。随着纳米技术的蓬勃发展,人们越来越重视基于材料的基因递送纳米载体。然而,基因治疗的成功受到转运障碍的影响,目前还没有关于基因递送载体的表面化学特性在生物学性能中影响的全面研究。在本论文中,我们重点研究了脂质辅助的聚合物纳米颗粒表面脂质结构对核酸药物递送的影响。主要内容和结论分为两部分:1.已成功设计并使用纳米颗粒药物递送载体以口服方式递送小干扰RNA(siRNA)用于治疗炎性病症。在本研究工作中,我们利用表面具有胺基团的合成脂质制备脂质相关的聚(乙二醇)-聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PEG5K-b-PLGA10K)纳米颗粒(NPs)。纳米载体是通过双重乳液法制备,并且它们的表面电荷可以通过琥珀酰化反应很好的控制和调节,以产生具有不同表面电荷的纳米颗粒,同时保持它们的尺寸和组成。根据它们的表面电荷将制备的NP称为胺化(ANP)、普通(PNP)或羧化(CNP)纳米颗粒。所有NP均表现出期望的结构稳定性和siRNA完整性。ANPs能够影响RAW 264.7细胞摄取和沉默效率。体内研究显示ANP在发炎的结肠组织中有显着的积聚量,并降低TNF-α分泌和mRNA表达水平,同时在急性溃疡性结肠炎(UC)的小鼠模型中维持结肠组织正常。这项工作描述了 一种方法来修饰包封siRNA聚合物纳米粒子的表面电荷,并阐述表面电荷对用于局部炎性疾病口服递送siRNA的影响。2.基于脂质的纳米载体是非病毒基因递送的主要策略之一。脂质的掺入并未影响纳米载体有效的封装,细胞质递送和内体逃逸。然而,它们表现出较低的转染效率、毒性和不稳定性。在这项工作中,我们制备脂质库用于合成脂质辅助纳米粒子。该脂质库包括两类脂质,即胆固醇和烷基链基脂质。论文合成了具有不同链接基团(酰胺,酯)和阳离子头基(脂肪族,芳香族)的基于胆固醇的脂质并进行了表征(1H NMR和ESI-MS)。论文还制备了微流控装置以实施纳米颗粒的尺寸控制和单分散合成。此装置能够将亲水性核酸有效包埋在纳米载体核内,而不需要像之前的方法加入乳化剂、稳定剂和繁琐的纯化程序。纳米粒子的尺寸,电势和回收率都得到很好的表征。