【摘 要】
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一、研究背景与目的炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases,IBD）作为一种以慢性的反复性的肠道炎症为特征的疾病,主要包括克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）。目前,临床上常使用具有显著抗炎作用的糖皮质激素类、免疫抑制剂作为常规的IBD治疗药物。鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus thamnos
【基金项目】
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青年科学基金项目（31900101）；
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一、研究背景与目的炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases,IBD）作为一种以慢性的反复性的肠道炎症为特征的疾病,主要包括克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）。目前,临床上常使用具有显著抗炎作用的糖皮质激素类、免疫抑制剂作为常规的IBD治疗药物。鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus thamnosus GG,LGG）及其培养上清液已被证实具有改善IBD病人或者IBD小鼠模型的症状的作用。尽管,益生菌疗法总体上安全性很大,但对免疫低下的重症病人使用益生菌活菌仍然存在相当大的风险。本实验室前期从LGG上清液中鉴定并重组表达了 HM0539蛋白,并发现其能改善大肠杆菌、DSS（Dextran sulfate sodium）、LPS/GalN（LPS/D-galactosamine）诱导的小鼠结肠炎,但并没有针对HM0539的抗炎作用展开详细研究。因此,本研究旨在探究LGG的分泌蛋白HM0539对LPS、DSS以及OXA的诱导的损伤的作用,以期为LGG的分泌产物应用于IBD的预防或者辅助治疗提供研究基础。二、研究方法体外实验以LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞作为炎症模型,分析HM0539预处理后,细胞TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白以及炎症介质的变化,同时,利用免疫荧光和流式细胞术测定ROS的表达。过表达TLR4、MyD88蛋白后,测定HM0539干预后,TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白及其下游炎性因子的表达量。体内实验分别构建小鼠DSS急性结肠炎和OXA溃疡性结肠炎模型。小鼠经HM0539水凝胶珠灌胃后,记录每天的体重,便血情况。结肠组织的病理改变由H＆E染色确定,同时,测定结肠的氧化应激指标。利用免疫组化,确定MyD88和NF-κB p65在小鼠结肠的表达量和表达位置,并测定小鼠结肠的TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路及 Bax、Bcl-2、caspase-3 蛋白的表达。三、研究结果:体外研究结果显示:（1）HM0539显著提高LPS以及TNF-α诱导的细胞存活率（p＜0.001）,并改善LPS诱导的细胞活化形态。（2）HM0539显著下调LPS诱导的TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的蛋白水平以及下游炎症介质COX2、iNOS、PGE2、NO和炎性因子IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α的表达（p＜0.001）。（3）HM0539抑制LPS诱导产生的ROS。（4）即使在过表达TLR4或者MyD88蛋白的情况下,HM0539仍能显著抑制LPS诱导的TLR4/MyD88/NF-κB信号通路及其下游炎性因子IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α的表达（p＜0.001）。体内实验结果表明:（1）HM0539能分别改善DSS诱导的以及OXA诱导的小鼠体重减轻、结肠长度损伤、结肠病理改变。（2）HM0539显著下调DSS诱导产生的氧化应激产物NO、MPO、MDA以及上调SOD的表达（p＜0.001）。（3）HM0539显著抑制DSS诱导的小鼠结肠TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白表达。（4）HM0539促进Bcl-2蛋白表达,抑制Bax、caspase-3蛋白的表达。综上所述,HM0539改善LPS和DSS诱导的炎症的作用是通过抑制TLR4介导的MyD88依赖的NF-κB炎性通路的激活来实现的。四、结论尽管LGG在调节和改善IBD症状方面具有突出的,但是对重症病人使用活菌干预,仍然存在很大的安全隐患。鉴于这些担忧,LGG衍生产品已开发利用。在本研究中,我们首次证实LGG的分泌蛋白HM0539具有显著抑制LR4/MyD88/NF-κB信号通路从而改善LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症以及DSS诱导的小鼠结肠的氧化应激和结肠损伤。这些研究结果为开发IBD的新型治疗药物提供了基础。
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